清道夫受体富半胱氨酸1型蛋白M130（CD163），CD163是一种巨噬细胞特异性受体，在清除溶血过程中释放的血红蛋白，防止血红素铁的氧化作用中起关键作用。CD163是结合珠蛋白-血红蛋白（Hp-Hb）复合物的膜受体。可溶性形式（sCD163）可能具有抗炎作用，是监测炎症条件下巨噬细胞活化的有价值的诊断参数。参与许多疾病，包括慢性炎症，如动脉粥样硬化、哮喘和类风湿性关节炎，急性炎症性疾病。

CD163的表达分布

CD163主要表达在巨噬细胞，Kupffer细胞中，少量存在于循环单核细胞。CD163表达与巨噬细胞的抗炎（M2型）表型相关，参与组织修复和稳态维持。

CD163的结构和配体

CD163是一种130kDa的1型跨膜蛋白，CD163由9个连续的富含半胱氨酸的清道夫重复序列（SRCR）结构域组成，后跟一个跨膜片段和一个短细胞质尾部，其中包括一个功能性内化基序。每个SRCR结构域是一个由大约110个残基组成的紧凑球形结构域，其特征是高度保守的结构，包括两个β片包裹着一个α螺旋。CD163具有三种剪接变体，具有不同的细胞质尾部长度，两种长尾部和一种短尾部形式。

（数据来源 Plevriti A, Lamprou M, Mourkogianni E, et al.Cells. 2024）

CD163 SRCR1-9的三聚体结构类似于倒三脚架，配体结合区（SRCR2-4）形成细长的杆状延伸部分，投射到细胞外空间，包围着一个与CD163 SRCR5-9形成的三角形碱基相对的空腔。

CD163亚基的三聚体组装是通过特定的分子间相互作用促进的。每个CD163亚基利用其SRCR7结构域与相邻CD163分子的SRCR9结构域结合，这种相互作用导致三角形碱基的形成。

在CD163中，潜在的钙离子位于SRCR2、SRCR3、SRCR6、SRCR7和SRCR9中，钙离子不仅稳定SRCR结构域的构象，还直接参与配体结合和寡聚化。例如，SRCR2和SRCR3的钙结合位点对配体识别至关重要。

（数据来源 Etzerodt A, et al. Nat Commun. 2024）

CD163的功能

血红蛋白的清除：CD163通过Hp-Hb复合物的内吞作用清除血红蛋白，防止血红蛋白中的铁引起的氧化损伤。这一过程对于保护组织免受氧化应激的损害至关重要。游离的Hb可以与CD163结合，导致受体依赖性内吞作用，这也抑制了Hp-Hb的内吞作用，表明存在共同的结合位点。

抗炎作用：巨噬细胞对CD163的表达与炎症调节有关，CD163是巨噬细胞活化的标志物，它通过减少促炎细胞因子（如TNF-a、IL-1β、IL-6和IL-8）的排泄，在感染和炎症性疾病中保护单核细胞免受过度激活。它还可以抑制促炎趋化因子的产生，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），同时促进抗炎介质的分泌，如IL10。

与TWEAK的相互作用：肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导剂（TWEAK）是TNF超家族的一员，可调节多种细胞过程，包括炎症，细胞生长，血管生成和凋亡。CD163清除TWEAK的可溶性形式，受体Fn14靶向其膜形式。CD163结合并内化sTWEAK，调节NF-kB和Notch激活以及促进肌肉再生。研究证明TWEAK/Fn14/CD163轴参与代谢紊乱、慢性自身免疫性疾病和急性缺血性卒中。

肿瘤微环境的调节：在肿瘤环境中，CD163+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常与不良预后相关。这些巨噬细胞通过分泌促血管生成因子和免疫抑制因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）等，促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制。

（数据来源 Plevriti A, Lamprou M, Mourkogianni E, et al.Cells. 2024）

CD163的靶向治疗

Tetrachlorodecaoxide是一种靶向CD163的小分子化药已经批注上市，用于治疗炎症，过敏性鼻炎。

Zovostotug（OR2805）由OncoResponse开发的是一种靶向CD163的人源化抗体用于治疗晚期恶性实体瘤，由该抗体与CD163结合，CD163在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上高度表达，可产生免疫抑制性肿瘤微环境并抑制抗肿瘤T细胞反应。NCT05094804是一项1期研究，是一种靶向CD163的单克隆抗体OR2805单独及联合抗癌药物的研究。 

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