上皮细胞粘附分子（EpCAM）又称为腺癌相关抗原，上皮糖蛋白（EGP），细胞表面糖蛋白（TROP1）或M1S2，M4S1，MIC18，TACSTD1。可能作为肠上皮细胞和上皮内淋巴细胞之间的物理同源性相互作用分子，在黏膜上皮提供免疫屏障，作为抵御黏膜感染的第一道防线。EPCAM参与癌症病理过程的多个方面，导致各种癌变特性，包括上皮间质转化（EMT）、缺氧代谢、干细胞性、血管生成和免疫逃逸。
（数据来源 Liu Y, et al. Exp Hematol Oncol. 2022）
EpCAM的表达分布
EpCAM主要表达在近端肠上皮细胞，远端肠上皮细胞，潘氏细胞，未分化细胞，肠道杯状细胞中。病理条件下，EpCAM在癌细胞中广泛表达，EpCAM几乎表达于所有的腺癌中，在食管癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌，乳腺癌，恶性腹水中都有表达。EpCAM有3种表达模式，例如表达在细胞质、细胞膜、紧密连接处，其中肿瘤情况下主要表达于紧密连接处。
（数据来源 uniprot）
EpCAM的结构和其受体
EpCAM是一种跨膜蛋白，未成熟的EpCAM分子由314个氨基酸组成，包括一个信号肽，在成熟过程中被切割。成熟的EpCAM是一种由3个结构域组成，分别是胞外结构域（EpEX），跨膜结构域（TM）和胞内结构域（EpICD）。EpEX由半胱氨酸二硫键N端结构域（ND）、富含半胱氨酸基序形成的A1型甲状腺球蛋白（TY）结构域和C端结构域（CD）组成。EpEX包含两个表皮生长因子（EGF）样重复序列，随后是一个无半胱氨酸区。在EpCAM分子上有四个切割位点（α、β、γ、ε位点），可以切割成可溶性EpEX、TM和游离的EpICD。EpCAM可以通过蛋白酶水解产生一个膜结合的C末端片段（EpCTF）。随后，EpCTF分子被γ-分泌酶加工成EpICD，这是一个由26个氨基酸组成的短尾。
（数据来源 Keller L, et al. Cell Stress. 2019）
EpCAM在癌症中的作用
在癌症中，癌症干细胞（CSCs）膜表面的EpCAM被ADAM17和γ-分泌酶切割，产生EpICD。大部分的EpICD被蛋白酶体降解，而剩余的EpICD可以与FHL2、β-连环蛋白和Lef-1结合，形成跨核复合物以激活增殖和多能性相关基因。EpEX/EGFR通路和EpICD跨核复合物可以促进细胞增殖。EGF和TGF-β通路可以调节EMT标志物和EpCAM表达。在低氧条件下，ATP高状态下EpCAM上调，而在ATP低情况下，HIF-1α上调。由HIF-1α介导的CAIX过表达。CAIX+与更高表达的EpCAM和K19的HCC亚群表现出对化疗栓塞的高抗性。此外，N-糖基化的EpCAM可以调节HIF-1α并促进EMT和干细胞相关特性。MHC-I/TCR相互作用作为T细胞激活信号。激活的EpEX/EGFR/ERK通路导致PD-L1泛素化降解减少。肿瘤表面上的PD-L1阻碍CD8+T细胞的激活，导致免疫逃逸。
（数据来源 Liu Y, et al. Exp Hematol Oncol. 2022）
EpCAM的靶向治疗
目前已经报道了许多靶向EpCAM的抗体，其中Catumaxomab是一种靶向EpCAM的双特异性T细胞结合器，于2009年批准上市，用于治疗EpCAM阳性实体瘤，恶性腹水，晚期胃癌。2025年2月Lindis Biotech GmbH和pharmanvia宣布，Catumaxomab已获得欧盟委员会的上市许可，使该药物成为欧洲唯一被批准用于治疗恶性腹水的药物。
M701是一种靶向EpCAM的双特异性T细胞结合器，由友芝友开发，用于治疗晚期胃癌，晚期恶性实体瘤，结直肠癌等疾病。NCT04501744于2018年10月启动多中心、开放标签、剂量递增研究，通过腹腔输注评估重组抗EpCAM和抗CD3人小鼠嵌合双特异性抗体在恶性腹水中的安全性、耐受性和PK/PD，IND于2016年在中国申请。NCT06432296恶性肿瘤的3期研究于2024年3月开始。
（数据来源 YAbs）
CX-2051是一种由Cytomx开发的抗体药物偶联物（ADC），CX-2051旨在为全身给药的抗EpCAM ADC打开治疗窗口。该候选药物目前正在晚期实体瘤患者中进行1期剂量递增研究。这项首次人体研究CTMX-2051-101的目的是表征CX-2051在患有晚期实体瘤的成年参与者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
（数据来源 Cytomx官网）
CX-2051的1期实验有良好的效果，疗效方面，ORR为28%，DCR为94%，其中10mg/kg剂量组ORR为43%。初步mPFS为5.8个月，18例患者中仍有10例在治疗中，没有发生因副作用停止治疗的病例。CX-2051的耐受性良好，没有4-5级副作用。CX-2051的初步临床数据表明获得了三线及以后结直肠癌治疗的最佳疗效。
（数据来源 Cytomx官网）
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