受体酪氨酸蛋白激酶FLT3又称为干祖细胞酪氨酸激酶1（STK-1），胎肝激酶-2（FLK-2），CD135，作为细胞因子FLT3LG的细胞表面受体并调节造血祖细胞和树突状细胞的分化、增殖和生存。急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，大约30%的AML患者携带FLT3突变，这些突变与更高的复发率和较低的生存率相关。FLT3抑制剂的开发显著提高了FLT3突变AML患者的治疗效果，FLT3是一个AML的治疗靶点和诊断标志。
FLT3的表达分布
FLT3主要表达在树突状细胞，抑制性神经元，Kupffer细胞，朗格汉斯细胞，巨噬细胞，造血干细胞的表面以及早期髓系和淋巴祖细胞上，关于组织特异性表达，在生理条件下，hFLT3在脾脏、淋巴结和骨髓中显著表达。
（数据来源 uniprot）
FLT3的结构和其受体
FTL3是III类受体酪氨酸激酶（RTK）中最为独特的一种，它位于第13号染色体的13q12.2位点，由993个氨基酸构成，FLT3是一种由4个结构域组成的跨膜蛋白，由5个免疫球蛋白样（Ig-like）单位（D1 ~ D5）组成的胞外结构域（ED）、跨膜结构域（TMD）、近膜结构域（JMD）和由一个激酶插入片段分隔的两个酪氨酸激酶（TKDs）组成的保守胞质结构域。JMD在FLT3中由氨基酸残基572-603组成，连接TMD与TKDI和TKDII（在FLT3中，氨基酸残基604-958）。TKDII具有特殊意义，它可调节激活环，激活环是一种允许下游底物结合的结构元件。
FLT3配体（FLT3L）是一种可溶性FLT3L，被认为是通过蛋白酶裂解从细胞膜释放到循环系统中。可溶性FLT3L是由两个短链α螺旋束组成的非共价连接的二聚体，通过其N末端与FLT3受体结合。
单体受体无活性，这种无活性状态是通过JMD和TKD之间的相互作用（阻断ATP结合位点）维持。FLT3激活是在FLT3L与受体ED结合后诱导，从而引起构象变化，从而实现二聚化、自磷酸化和激酶结构域的激活，以及后续下游信号转导通路的激活，最终促进调节细胞生存、增殖和分化的基因的转录。
（数据来源 Rataj J, et al. Biomed Pharmacother. 2025）
FLT3的信号通路和调控
FLT3L和FLT3相互作用导致受体发生一系列快速构象变化，从而采用一种最初促进自磷酸化和同型二聚化事件的催化活性形式。FLT3暴露了各种接头分子的结合位点，这些接头分子的对接主要导致PI3K/AKT/mTOR，RAS/MAPK/ERK和JAK/STAT通路的激活，他们调节细胞增殖、凋亡和细胞周期进程。
（数据来源 Rataj J, et al. Biomed Pharmacother. 2025）
FLT3的靶向治疗
靶向FLT3的抑制剂在治疗AML中发挥重要作用，第一代FLT3抑制剂包括坦杜替尼（CT53518）、莱斯塔菌素（CEP-701）、舒尼替尼（SU11248）、米多司他林（PKC412）和索拉非尼（BAY 43-9006），它们都显示出对FLT3的抑制作用，特异性和脱靶效应的程度各不相同，有许多靶向FLT3的小分子抑制剂在临床开发中。
（数据来源 Rataj J, et al. Biomed Pharmacother. 2025）
使用靶向抑制剂治疗肿瘤期间出现的耐药，FLT3抑制剂被CYP34A代谢；FGF2激活下游RAS/MAPK通路；AXL1激活下游RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路；FLT3配体（FL）结合野生型FLT3，激活下游RAS/MAPK、JAK/STAT和PI3K/AKT/mTOR通路；FLT突变存在点突变（F961L、D835、Y842等），导致脱靶耐药；抗凋亡基因的表达和基因和转录因子的突变导致癌细胞存活。目前有两种策略可用于对抗对选择性FLT3抑制剂的快速耐药性发展：联合策略和多靶点药物的发现。双抑制剂旨在同时靶向另一种激酶，以减轻耐药的发生。
（数据来源 Rong QY, et al. Drug Discov Today. 2025）
除了小分子靶向FLT3疗法外，还有其他靶向FLT3的治疗方法，例如，单克隆抗体，抗体药物偶联物，双特异性抗体，CAR-T细胞疗法。
数据来源 Rataj J, et al. Biomed Pharmacother. 2025）
CLN-049是一种靶向FLT3的双特异性性T细胞接合器，目前处于临床1期研究阶段，用于治疗骨髓增生异常综合征，难治性急性髓细胞白血病，复发性急性髓细胞白血病。
NCT05143996是一项CLN-049治疗复发/难治性急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的1期、开放标签、初步药代动力学（PK）和安全性研究。2022年底，Cullinan公司完成了CLN-049单次剂量递增（SAD）部分的研究，并正在过渡到多次剂量递增（MAD）部分。由于皮下注射（SC）过程中出现的剂量限制性注射部位反应，研究团队决定继续通过静脉注射（IV）进行剂量递增。
SENTI-202是Senti Bio公司开发的，是同类首创的一种逻辑门控的CAR-NK细胞疗法，能够同时靶向CD33和FLT3，它旨在使用Logic门控基因电路整合三种嵌合蛋白，以解决临床试验中评估的NK细胞疗法的关键局限性。这包括由一个或两个CD33（经过验证的AML靶标）和/或 FLT3独立触发的二价（OR门）激活CAR（aCAR）。在基因回路中包括一个NOT门或一个抑制性CAR （iCAR），以保护健康细胞免受潜在的aCAR介导的靶向/非肿瘤毒性，从而增强NK 细胞固有的健康细胞保护活性。目前，该药物正在进行I期临床试验，用于治疗复发/难治性AML和骨髓增生异常综合征（MDS）。2024年12月，Senti Bio报告了该临床试验的积极初步临床结果。在所有3例患者中，SENTI-202耐受性良好，不良事件特征与AML患者使用淋巴细胞清除化疗一致。
（数据来源 Senti Bio官网）
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