整合素α5β1（ITGA5B1）是细胞与细胞外基质之间的一类关键信号蛋白，由α5亚基（ITGA5，CD49e）与β1亚基（ITGB1，CD29）非共价结合形成。它在细胞粘附、迁移和分化，血管生成等生物过程中发挥着至关重要的作用。整合素α5β1在骨骼形成及相关疾病中具有显著作用，它也是肿瘤-间质相互作用的重要介质。
ITGA5B1的表达分布
ITGA5的表达具有细胞选择性，主要表达在内皮细胞（血管内皮细胞），成纤维细胞，少数上皮细胞中。ITGB1广泛表达于绝大多数细胞，为多种整合素共用β亚基，在内皮细胞，间质细胞，上皮细胞，免疫细胞（T细胞、B 细胞、单核巨噬细胞、血小板）中有表达。只有二者共表达时，才构成功能性整合素α5β1。
（数据来源 uniprot）
ITGA5B1的结构
整合素α5基因（ITGA5）亚基位于12q11染色体上。该亚基具有特定的结构域，包括细胞外腿结构域和β-螺旋桨结构域。这些结构域对整合素α5β1的功能至关重要，尤其在细胞黏附和信号转导中起关键作用。α5亚基能够识别纤维连接蛋白（FN）和纤维蛋白原中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列。RGD序列是基质金属蛋白酶（ECM）蛋白质中常见的细胞黏附信号，在纤维连接蛋白（FN）等ECM蛋白中尤为常见。整合素α5β1识别RGD序列的结合位点形成于α5与β1亚基的界面，而非仅存在于任一亚基上。这种结构安排使α5β1能够特异性地识别并结合含有RGD的ECM蛋白。整合素β1基因（ITGB1）的胞外区包含一个plexin-semaphorin-integrin（PSI）结构域、一个异二聚体结构域、一个含有金属离子依赖性黏附位点（MIDAS）的βI结构域，以及四个类似表皮生长因子（EGF）的结构域，该基因位于第10p11.2染色体上。整合素α5β1与其胞外配体之间的相互作用依赖于MIDAS结构和二价阳离子，其中钙离子（Ca²⁺）是整合素α5β1配体结合的重要阳离子。
（数据来源 Schumacher S, et al. Sci Adv. 2021）
ITGA5B1的信号转导调控和功能
ITGA5B1具备整合素典型的双向信号传导功能，在“外向内”信号通路中，整合素α5β1与细胞外基质（ECM）等配体结合，通过FAK和Src等分子激活下游信号通路，如MAPK和PI3K。这调节着细胞的存活、增殖、粘附和迁移，以及细胞外基质的组装。在“内向外”信号机制中，整合素α5β1的激活促进了细胞与细胞外基质之间相互作用的调节。细胞内钙水平、PKC、TGF-β信号以及Talin和Kindlin等关键蛋白与整合素的β1尾部结合，激活整合素α5β1的构象变化。
（数据来源 Li X, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
成骨过程由整合素α5β1调控。该过程始于间充质基质细胞（MSCs）分化为前成骨细胞，随后成熟为功能完整的成骨细胞。在此过程中，α5β1对于促进成骨细胞的黏附、谱系特化以及对外部基质的响应至关重要。成熟的成骨细胞分泌骨基质蛋白以推动新骨形成，在完成其合成功能后，会经历程序性凋亡。α5β1与含有RGD结构域的基质外基质配体结合，可促进成骨细胞的黏附和迁移。此外，成骨过程还受到成纤维细胞生长因子、骨形态发生蛋白、激素、基质外基质成分及机械信号的调节，这些因素共同作用于α5β1的调控，从而精细地调节骨的形成。
（数据来源 Li X, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
ITGA5B1在疾病中的作用
骨关节炎中，软骨基质损伤可产生炎症性细胞因子、基质金属蛋白酶以及纤维连接蛋白片段，这些物质会降解胶原蛋白。纤维连接蛋白片段与α5β1及TLR结合，激活NF-κB和MAPK信号通路，进一步释放炎症介质和MMPs，导致基质广泛破坏。同时，α5β1在免疫细胞上的结合可诱导IL-1β、TNF-α和MMP的表达，加重滑膜炎症和软骨退化。这一由α5β1驱动的信号通路在骨转移中同样发挥作用，加速肿瘤诱导的骨破坏。
（数据来源 Li X, et al. Front Cell Dev Biol. 2025）
整合素α5β1在PDAC肿瘤微环境的不同细胞区室中发挥着不同的功能。在肿瘤细胞中，α5β1促进依赖纤连蛋白（FN）的粘附、黏着斑/Src信号传导、增殖、侵袭和治疗抵抗。在胰腺星状细胞（PSCs）/癌症相关成纤维细胞（CAFs）中，α5β1信号传导驱动成纤维细胞激活、细胞外基质重塑、纤维化以及肿瘤-基质相互作用，促进肿瘤细胞侵袭、缺氧和治疗抵抗。在内皮细胞中，FN-α5β1信号传导调节内皮细胞迁移、血管生成和血管重塑。
（数据来源 Ma C, et al.Clin Transl Med. 2026）
ITGA5B1靶向治疗
整合素α5β1在介导肿瘤细胞粘附、迁移、存活以及肿瘤-基质相互作用中的关键作用，靶向该整合素已成为癌症治疗中一种有前景的策略。整合素α5β1主要作为细胞外基质中FN的主要受体，其激活会触发FAK、PI3K/AKT和MAPK/ERK等下游信号通路，这些通路共同促进肿瘤进展、侵袭和治疗抵抗。在胰腺导管腺癌中，FN-α5β1轴与纤维化肿瘤微环境密切相关，其中间充质干细胞会产生丰富的细胞外基质成分，从而增强整合素介导的信号传导。因此，靶向整合素α5β1可能同时抑制肿瘤细胞内在信号传导并破坏肿瘤-基质串扰，从而提供双重治疗优势。
Volociximab是一种靶向α5β1的嵌合型单克隆抗体，阻断α5β1与纤维连接蛋白（FN）之间的相互作用，从而抑制由整合素介导的细胞黏附和血管生成。Volociximab在一项多中心、开放标签的II期试验中与吉西他滨联合使用，在报告的20例患者中，有1例达到部分缓解，10例疾病稳定，中位总生存期为5.4个月。尽管该联合方案被认为可行，但较低的客观缓解率以及单臂设计限制了对Volociximab额外临床获益的明确评估。在铂耐药性上皮性卵巢癌中，Volociximab单药治疗总体耐受性良好，但抗肿瘤疗效有限。在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，其与顺铂和紫杉醇的联合治疗显示出可控的毒性及初步的临床活性。Volociximab的早期临床试验显示其可行性尚可，但抗肿瘤活性仅为温和且具有依赖性。
PF-04605412是一种具有双重功能特性的下一代治疗性抗体。这种全人源 IgG1 单克隆抗体不仅旨在阻断整合素α5β1与FN之间的相互作用，还能够引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。临床前研究表明，PF-04605412能有效结合肿瘤细胞上的整合素α5β1，并触发免疫介导的细胞毒性，从而在简单的整合素阻断之外增强抗肿瘤活性。在一项首次人体I期临床试验中，PF-04605412显示出靶点结合的证据以及可接受的药代动力学特性。然而，观察到了输注相关反应，且总体抗肿瘤活性有限，这最终限制了该抗体的进一步临床开发。
（数据来源 Ma C, et al. Clin Transl Med. 2026）
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