TAG-72是一种肿瘤相关糖蛋白，于1981年通过与鼠源抗体B72.3的结合首次被发现，该抗体识别表位NeuAc2-6aGalNAcal-0-Ser/Thr（STn）。TAG-72又称为CA72-4，是一种特异性的肿瘤标志物，在人类腺癌（如胃癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌）中高表达，而在正常组织中含量较低。CA72-4血清水平升高是诊断和预测癌症（包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌）的有效指标，在卵巢癌患者中，最常见的浆液性卵巢癌与钙调神经磷酸酶（CaN）表达呈正相关。CA72-4由于具有较高的SEN和SPE，在消化系统肿瘤尤其是胃癌中更常被用作指标。
（数据来源 Hitchcock CL, et al. Front Oncol.2021）
TAG-72在疾病中的作用
糖基化是细胞蛋白质和脂质最主要的翻译后修饰。异常的O-糖基化是癌的标志。这一过程产生了免疫原性糖，统称为肿瘤相关碳水化合物抗原（TACAs）。黏蛋白和其他糖蛋白同时表达TACAs，如截短核心Tn、STn、T和ST，以及Lewis（Le）血型抗原Lea/x和Leb/y及其唾液酸化糖基形式。一个特定的糖蛋白可以表达多种不同的TACAs。Tn、STn、T和ST的积累是结直肠癌和其他癌的特征。
（数据来源 Hitchcock CL, et al. Front Oncol.2021）
TAIR的形成依赖于未成熟树突状细胞（iDCs）转变为成熟树突状细胞（mDCs）的能力，这些成熟树突状细胞会迁移至肿瘤相关淋巴结。在肿瘤相关淋巴结中，树突状细胞的成熟产生了激活幼稚CD4+和CD8+ T细胞成为对抗肿瘤发生所需效应T细胞的三个信号。TACA与肿瘤微环境和肿瘤相关淋巴结中的iDCs结合会导致结直肠癌进展。
在结直肠癌中，与TAG-72相关的TACAs的白细胞关键凝集素包括唾液酸识别Ig样凝集素（Siglecs）、C型凝集素巨噬细胞半乳糖型凝集素（MGL）以及树突状细胞特异性ICAM-3捕获非整合素（DC-SIGN）。这些在未成熟树突状细胞（iDCs）、NK细胞和巨噬细胞上的结合会导致结直肠癌中TAIR（肿瘤抗原免疫反应）的抑制。
各种TACAs（包括STn、ST以及单或双唾液酸化Lex/a和Ley/b糖），与树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞和单核细胞上的Siglecs的单一碳水化合物识别结构域结合。MGL在树突状细胞和巨噬细胞上均表达，特异性结合Tn和STn上的GalNAc。这种结合会产生可变的抑制信号通路，从而抑制iDC成熟。抑制iDC成熟会抑制iDC向肿瘤引流淋巴结（TDLNs）的迁移。功能变化包括抑制主要组织相容性复合体（MHC）分子表达、共刺激分子表达以及促炎细胞因子（如IL-6和IL-12）分泌，这些变化会抑制TAIR。同时，抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）的释放增加，这进一步抑制了T辅助1（Th1）TAIR，同时激活Th2、Th17和调节性T（Treg）细胞。Treg的激活通过进一步抑制iDC成熟来抑制TAIR 通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与CD80/86共刺激分子结合，通过清除环境中的IL-2来诱导Th1细胞失能，其结果是抑制TAIR。
（数据来源 Hitchcock CL, et al. Front Oncol.2021）
TAG-72的靶向治疗
CTH-401是Cartherics开发的一种用于靶向实体瘤的临床研究性同种异体诱导多能干细胞（iPSC）衍生的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法。CTH-401经过基因工程改造，整合了一种专有的第二代CAR构建体，该构建体特异性TAG-72，并删除了与免疫抑制相关的两个基因。TAG-72 CAR能够实现精确的靶向细胞毒性作用（补充了介导肿瘤细胞杀伤的天然NK细胞受体），而基因的缺失则延长了CTH-401的存活时间并增强了其长期疗效。最终产品来源于经过精确表征的、克隆性的iPSC主细胞库。在成功通过临床前新药（pre-IND）会议与美国食品药品监督管理局（FDA）合作，CTH-401计划于2026年进入卵巢癌临床试验。根据早期临床数据，CTH-401随后将进入篮式试验，以针对其他TAG-72+实体瘤。
（数据来源 Cartherics 官网）
TGW101是Tagworks制药开发的一种靶向TAG-72的抗体药物偶联物（ADC），由一个与TAG72结合的二价体与通过TCO连接的单甲基奥瑞星素E（MMAE）毒素组成。MMAE具有明确且可控的安全性特征，并且具有明确记录的旁观者效应。在TGW101疗法中，首先给予ADC，使其结合肿瘤并从循环中清除，随后全身注射触发分子，导致肿瘤结合的ADC被裂解，并将MMAE被动分布到周围的肿瘤细胞中。临床前研究表明，TGW101-ADC在肿瘤部位的激活导致肿瘤微环境中奥瑞星浓度高且持续，从而产生强烈的治疗效果；而接受类似蛋白酶可裂解ADC的实验小鼠进展速度几乎与对照组相当。目前正在IND（新药临床试验申请）支持研究中评估该项目。
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