KIR2D是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中具有两个胞外免疫球蛋白样结构域（D1和D2）的成员，主要表达于自然杀伤（NK）细胞及部分T细胞亚群表面。KIR2D家族包括抑制性亚型（如KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR2DL5）和激活性亚型（如KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS4），通过识别靶细胞表面的HLA-I类分子（尤其是HLA-C），在NK细胞的自我识别和免疫稳态调控中发挥核心作用。
（数据来源 Agnello L, et al. Int J Mol Sci. 2025）
KIR2D的结构和其受体
KIR2D分子属于I型跨膜糖蛋白，主要由胞外区，跨膜区，胞内区构成。
胞外区：由两个免疫球蛋白样结构域（D1和D2）组成，其中D1结构域主要识别HLA分子的α1螺旋，D2结构域识别α2螺旋。D1与D2之间通过铰链区连接，形成约直角的构象，使其能够以类似于T细胞受体（TCR）的方式结合HLA-C分子。
跨膜区：含有一段疏水性跨膜螺旋，将胞外区与胞内区相连。激活性KIR2D的跨膜区含有带电荷的残基（如赖氨酸），用于与衔接蛋白DAP12/KARAP结合。
胞内区：根据胞内段长度不同分为长胞内段和短胞内段。长胞内段（L型），如KIR2DL1/2/3，胞内含有1~2个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），负责传递抑制信号。短胞内段（S型），如KIR2DS1/2/4，缺乏ITIM基序，跨膜区带正电荷残基与含ITAM的衔接蛋白DAP12结合，传递激活信号。
特殊亚型KIR2DL4具有独特的D0-D2结构排列（缺少D1结构域），同时具备抑制性和激活性双重信号传导能力。KIR2DL5则含有一个典型ITIM和一个非典型ITIM序列，属于结构较为特殊的II型KIR2D成员。
（数据来源 Moradi S, et al. Nat Commun. 2021）
（数据来源 Béziat V, et al.Immunology. 2017）
KIR2D的信号通路和调控
KIR2D根据其胞内段结构的不同，分为抑制性（KIR2DL）和激活性（KIR2DS）两大类，他们具有不同的机制。
当抑制性KIR2D与靶细胞表面的HLA-C分子结合后，其胞内ITIM基序中的酪氨酸残基被Src家族激酶磷酸化，磷酸化的ITIM招募含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和/或SHP-2。SHP-1/2通过去磷酸化作用抑制NK细胞活化信号通路中的关键分子（如ERK、AKT、Vav1等），阻断下游信号传导，从而抑制NK细胞的细胞毒性、细胞因子释放和增殖。
（数据来源 Cao Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2020）
激活性KIR2D缺乏ITIM基序，其跨膜区的带电荷残基与衔接蛋白DAP12（KARAP）结合。当激活性KIR2D与配体结合后，DAP12胞内的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）被磷酸化，进而招募Syk/ZAP-70家族激酶，激活下游JNK和ERK信号通路，促进NK细胞的细胞毒性、IFN-γ产生和增殖。KIR2DS2在某些T细胞亚群中也可通过不依赖DAP12的JNK通路传递共刺激信号。
（数据来源 Dizaji Asl K,et al.Int Immunopharmacol. 2021）
KIR2D的靶向治疗
Lirilumab（IPH2102）是一种靶向两种主要的抑制性KIR受体（KIR2DL1和KIR2DL2/3）的IgG4抗体。可阻断KIR2DL1/2DL2/2DL3，并增强NK细胞的抗肿瘤活性。它能阻止抑制性KIR与HLA-C配体结合，从而使NK细胞保持激活状态。晶体结构显示，Lirilumab的Fab段结合于KIR2DL3的D1结构域，其表位与HLA-C结合位点存在约134 Ų的重叠区域，通过空间竞争阻断KIR-HLA互作。该抗体已在多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和实体瘤中开展临床试验。I期临床试验显示了lirilumab的初步安全性，促使开展了多项使用lirilumab单独使用及与其他化疗药物联合使用的II期临床试验。虽然Lirilumab在这些试验中的疗效不佳可能阻碍了其进入III期临床试验，但对Lirilumab的表位以及其对不同KIR变体和不同患者的特异性缺乏了解，可能会阻碍在更多分层患者群体中开展额外的II期临床试验。
（数据来源 Agnello L, et al. Int J Mol Sci. 2025）
KIR2DL5是人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族的成员，最近被发现是PVR的另一个结合伴侣。KIR2DL5/PVR通路的生物学和治疗潜力在很大程度上是未知的。KIR2DL5主要表达于具有成熟表型和细胞溶解功能的人NK细胞，并与PVR结合而不与其他3种已知的PVR受体竞争。NK细胞上的KIR2DL5与靶细胞上的PVR相互作用可诱导抑制性突触形成，而阻断KIR2DL5-PVR相互作用的单克隆抗体可增强NK细胞对PVR+肿瘤的杀伤作用。KIR2DL5阳性免疫细胞在多种PVR阳性肿瘤中均有浸润。在多种基于NK细胞的人源化肿瘤模型中，KIR2DL5阻断降低了肿瘤生长，并改善了总生存期。结果揭示了KIR2DL5介导的NK细胞免疫逃逸的功能机制，证明了阻断KIR2DL5/PVR轴作为治疗人类肿瘤的一种方法，并为抗TIGIT治疗的临床失败提供了潜在的机制。
（数据来源Ren X, et al. J Clin Invest. 2022）
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