Sclerostin（SOST）是抑制骨骼生长的负调节因子，通过抑制Wnt信号传导和骨形成发挥作用。SOST调控骨代谢，同时也在心血管、肾脏及肝脏组织中表达，影响这些器官和组织的疾病发展。动脉粥样硬化、动脉瘤、慢性肾病（CKD）、肝硬化等骨外器官疾病可能与SOST表达相关。
（数据来源 Chen M, et al. Biomolecules. 2025）
SOST的表达分布
SOST主要由成熟的骨细胞合成与分泌，表达在肾单位细胞、先天性淋巴细胞、内皮细胞。
（数据来源 unprot）
SOST的结构和其受体
SOST是一种分子量为24 kDa、由213个氨基酸组成的糖蛋白，其分泌信号肽由前23个氨基酸构成。SOST蛋白的核心是一个胱氨酸结样结构域，这是其与Wnt信号通路配体及受体结合的关键区域。“胱氨酸结”结构是由两对扭曲的、反向平行的β-链形成的指状结构，胱氨酸结位于底部。在胱氨酸结基序中，4个高度保守的半胱氨酸残基形成两个链内二硫键，形成一个通常由8-14个残基组成的环状结构。保守的半胱氨酸在环上形成第三个二硫键，产生异常稳定的结构基序。
其N末端含有一个柔性环状区域，该区域对SOST的生物学活性至关重要，是与其受体LRP5/6结合的主要位点。SOST是一个糖基化蛋白，其糖基化修饰可能影响其稳定性、分泌及与受体的亲和力。
SOST的Loop 2与LRP6的E1胞外结构域结合，而C端臂的一部分则与E2胞外结构域相互作用。
（数据来源 Omran A, et al. Int J Mol Sci. 2022）
SOST的功能
SOST的核心功能是作为经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路的胞外拮抗剂。其作用机制直接而高效。在无SOST的情况下，Wnt配体与细胞膜上的Frizzled受体和LRP5/6共受体结合，形成三聚体复合物。这会抑制下游的“破坏复合物”，稳定细胞质中的β-连环蛋白，使其进入细胞核，启动成骨相关基因的转录，从而促进骨形成。
SOST的抑制作用：SOST作为拮抗剂，直接与Wnt信号通路的LRP5/6共受体结合。SOST与LRP5/6的结合，竞争性地阻断了Wnt配体与LRP5/6的结合，从而阻止了信号复合物的形成。
即使有Wnt配体存在，SOST的结合也可能诱导LRP5/6发生构象变化，使其无法与Frizzled受体有效协作。Wnt信号通路被中断，“破坏复合物”保持活性，持续降解β-连环蛋白。β-连环蛋白无法入核，导致成骨细胞的分化、活性和存活受到抑制，骨形成过程随之减弱。
（数据来源 Omran A, et al. Int J Mol Sci. 2022）
SOST的靶向治疗
硬骨抑素是WNT/β连接素信号通路的抑制剂，刺激着成骨细胞分化和骨形成。硬骨抑素单克隆抗体通过抑制硬骨素的活性，能够促进骨形成，减少骨吸收，增加骨密度和骨强度，从而扭转骨质疏松的症状。
Blosozumab是一种靶向SOST的单克隆抗体，最开始由礼来开发，后来由创胜集团从礼来引进授权大中华区权利的一种具有中和硬骨素活性的人源化单克隆抗体。礼来已于美国及日本完成对Blosozumab用于绝经后妇女的II期试验。数据显示Blosozumab相较安慰剂而言，可诱导脊柱、股骨颈及全髋关节骨密度（BMD）出现显著的剂量依赖性增加。Blosozumab的SAD研究结果已于4月于2024年WCO-IOF-ESCEO大会上展示，在接受一剂高达1200mg的Blosozumab单次给药后，所有剂量组第85天腰椎BMD平均增加3.52%至6.20%，总髋BMD平均增加1.30%至2.24%。腰椎BMD增幅超过最小显著差异水平（2.77%），具有临床上的实质成果。
（数据来源 创胜集团官网）
Romosozumab是一种靶向SOST的单克隆抗体，用于治疗骨折，绝经期后骨质疏松，骨质疏松症。
Setrusumab（UX-143）是一种靶向SOST的单克隆抗体，用于治疗成骨不全症III型，成骨不全症IV型，成骨不全等疾病。Mereo biopharma公司正在研究用于成骨不全症（OI）的潜在治疗。其设计旨在抑制sclerostin，这一机制被认为可改善骨形成与骨强度，从而有望减少骨折并提升成骨不全症（OI）患者的生活质量。2024年10月，setrusumab获得FDA突破性疗法认定。FDA的决定基于初步临床证据，包括Orbit研究2期部分的14个月积极结果，该研究表明，与治疗前骨折率相比，接受setrusumab治疗的患者（5至<26岁）骨折率出现快速且具有临床意义的下降；以及已完成针对成人患者的2b期ASTEROID研究数据。突破性疗法认定旨在加速开发和审批用于治疗严重或危及生命疾病的药物，其初步临床证据表明该药物可能在一个或多个具有临床意义的终点上较现有疗法有显著改善。
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