2B型丝氨酸/苏氨酸激酶受体（Activin receptor type-2B，ACVR2B）是一种Ⅱ型跨膜蛋白。ACVR2B是激活素A受体2B型，属于TGF-β超家族的II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶。主要表达在脑、睾丸和甲状腺中，在肌肉发育和神经功能中发挥关键作用。
ACVR2B的表达分布
ACVR2B广泛分布于多种组织，在脑、睾丸及肌肉中表达突出，且具有跨物种保守性。其表达水平与配体（如Activin）亲和力及下游信号调控（如TGF-β通路）密切相关，尤其在肌肉发育和神经功能中发挥关键作用。
（数据来源 uniprot）
ACVR2B的功能
1. ACVR2B 是一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体，主要功能是与1型受体（如ACVR1B）结合形成复合物，介导激活素信号从细胞膜向胞内传递。该信号通路调控多种关键生理过程，包括神经元分化与存活、毛囊发育、垂体FSH分泌、伤口愈合、免疫抑制、癌变以及卵巢卵泡发育。
2. 在该复合物中，ACVR2B是主要的配体结合受体（识别激活素A/B、抑制素A），1型受体（如ACVR1B）负责下游信号转导。激活素结合ACVR2B后激活其激酶活性，进而磷酸化并激活1型受体。激活的1型受体随后磷酸化SMAD2/3蛋白C端的丝氨酸残基。
3. 磷酸化的SMAD2/3与受体解离，在胞质中与SMAD4形成复合物并转运入核，最终介导激活素诱导的基因转录。
4. ACVR2B信号受到双重调控：a）抑制性SMAD7：通过FKBP1A被招募至ACVR1B，阻止SMAD2/3与受体结合；b）抑制素B：通过共受体IGSF1结合ACVR2B，拮抗激活素信号转导。
（数据来源 uniprot）
ACVR2B的结构
ACVR2B是由ACVR2B基因编码的长度为512 AA，分子量约57.7 kDa的Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体跨膜蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区结构域。
胞外结构域：具有特征性配体结合域，特异性识别激活素A/B、抑制素A等配体。
胞内激酶域：含保守的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，可磷酸化Ⅰ型受体（如ACVR1B）。
受体复合物形成：需与Ⅰ型受体（如ACVR1B）形成异源二聚体复合物才能启动下游信号传导。
（数据来源：AlphaFold）
ACVR2B的信号通路
经典SMAD2/3信号通路：ACVR2B磷酸化I型受体的GS结构域，激活其激酶活性。I型受体进一步磷酸化下游转录因子SMAD2/3。磷酸化的SMAD2/3与SMAD4结合形成复合物，转位至细胞核，调控靶基因（如肌源性基因 MyoD、Myogenin）的表达，影响细胞分化、增殖或肥大。
非经典信号通路：a）MAPK通路：ACVR2B可通过激活MAPK（如ERK、p38）独立于SMAD传递信号，参与细胞应激反应和迁移；b）SMAD1/5/8通路：在病理条件下（如进行性骨化性纤维发育不良，FOP），ACVR2B与突变型ALK1（如ALK2-R206H）结合，异常激活SMAD1/5/8，导致异位骨化；c）NOX4-ROS轴：在骨关节炎中，Activin A-ACVR2B轴通过激活NADPH氧化酶4（NOX4）产生活性氧（ROS），放大SMAD2/3信号，加剧软骨破。
（数据来源 OddrunElise O, et al. Biomolecules vol. 2020）
ACVR2B与疾病
骨关节疾病：骨关节炎：激活素A-ACVR2B信号通过NOX4-ROS轴放大SMAD2/3通路，加剧软骨破坏。阻断该信号可延缓关节退化。
肌肉萎缩性疾病：a）肌营养不良症：ACVR2B是肌肉生长抑制素（Myostatin）的主要受体，后者抑制肌肉生长。通过可溶性ACVR2B-Fc诱饵受体阻断该信号，可显著增加肌肉质量和力量（小鼠实验中肌肉量提升达61%）；b）癌症恶病质与化疗性肌萎缩：ACVR2B抑制剂（如sACVR2B-Fc）可预防肌肉流失，改善肌肉功能。
肥胖与代谢紊乱：a）脂肪肝（MASLD）：抑制ACVR2B信号可改善西方饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪变性肝病，减少肝脏脂肪沉积和纤维化，并降低总胆固醇水平。b）II型糖尿病：单抗药物Bimagrumab（靶向ACVR2A/B）在临床试验中显示双重效果——减少体脂（平均-20.5%）同时增加瘦体重（+3.6%），改善胰岛素敏感性和血糖控制。
肺动脉高压（PAH）：ACVR2B信号失衡促进血管重塑。药物Sotatercept（ACVR2A-Fc融合蛋白）通过捕获配体恢复BMP/激活素通路平衡，改善肺血管阻力及患者运动能力，已获FDA批准。
（数据来源 左: Swagata M, et al. Cell death discovery vol. 2024
右: Ruochen Du, et al. Biochemical pharmacology vol. 2024 ）
ACVR2B的靶向治疗
罗特西普（Luspatercept）是由Acceleron Pharma, Inc.研发的一款靶向ACVR2B和GDF11的Fc融合蛋白药物。其主要的作用机制是作为ACVR2B的抑制剂和GDF11抑制剂，通过抑制ACVR2B信号通路（Smad2/3 信号传导）促进红细胞成熟，用于治疗非输血依赖性地中海贫血。分别于2019年11月8日和2022年1月25日在美国和中国批准上市。
（数据来源：Pierre F, et al. N Engl J Med. 2020）
比马格鲁单抗（Bimagrumab）是由MorphoSys AG研发的一款靶向ACVR2B和ACVR2A的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为ACVR2B的抑制剂和ACVR2A调节剂，阻断ACVR2B信号以增加瘦体重，用于治疗肥胖和Ⅱ型糖尿病。于2013年9月26日在美国批准开始2期临床试验。
（数据来源：Steven B H, et al. JAMA Netw Open. 2021）
Cibotercept（RKER-012）是由Keros Therapeutics, Inc.研发的一款靶向ACVR2B和TGF-β的Fc融合蛋白药物。其主要的作用机制是作为ACVR2B的调节剂和TGF-β抑制剂，选择性抑制TGF-β配体（如GDF8/11），改善肺血管病变，用于治疗肺动脉高压。于2023年10月27日在美国批准开始2期临床试验。
BIIB-110是由AliveGen USA, Inc.研发的一款靶向ACVR2B的重组蛋白药物。其主要的作用机制是作为ACVR2B的抑制剂，调节ACVR2B信号通路，用于治疗肌肉萎缩。于2024年3月18日在美国批准开始1期临床试验。
LAE-103是由来凯医药科技（上海）有限公司研发的一款靶向ACVR2B的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为ACVR2B的调节剂，通过抑制ACVR2B减少肌肉萎缩，用于治疗肝硬化和肌肉纤维化。于2025年6月30日首次申请临床试验。
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