跨膜蛋白调节蛋白-2（Transmembrane protein with an EGF-like and two Follistatin-like domains2/Tomoregulin-2，TMEFF2），属于EGF蛋白家族成员。TMEFF2主要表达在大脑皮层、小脑，海马体及前列腺等，其信号通路在细胞增殖、凋亡、迁移及肿瘤发生中发挥复杂作用。
TMEFF2的表达分布
TMEFF2广泛在成人和胎儿的大脑、脊髓以及前列腺中高表达。在除脑垂体以外的所有脑区均有表达，其中在杏仁核和胼胝体中表达水平最高。在正常结肠黏膜的隐窝周围肌成纤维细胞及其他基质细胞中表达。在前列腺癌中表达。在结直肠癌中表达下调。在阿尔茨海默病斑块中存在（在蛋白质水平上）。亚型3在睾丸中弱表达，在正常前列腺和前列腺癌中高表达。
（数据来源 uniprot）
TMEFF2的功能
可能是海马体和中脑神经元的一种存活因子。其脱落形式可上调癌细胞增殖，这可能是通过促进 ERK1/2 磷酸化实现的。
TMEFF2的结构
TMEFF2是由TMEFF2基因编码的长度为374 AA，分子量约41.4 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，属于EGF蛋白家族成员。
胞外结构域：a）EGF样结构域：包含1个EGF-like结构域，参与细胞间信号识别和细胞内信号转导；b）卵泡抑素样结构域：包含2个Follistatin-like结构域，可结合TGF-β家族成员（如激活素、骨形态发生蛋白）及血管内皮生长因子（VEGF），抑制其受体活化，调控细胞增殖与分化。
胞内结构域: 胞质区含潜在的G蛋白活化序列，可能参与G蛋白偶联受体（GPCR）相关信号通路，调节细胞内信号传导。
（数据来源：Motasim Masood, et al. Cancers vol. 2020）
TMEFF2的信号通路
JAK-STAT-干扰素通路： TMEFF2通过激活JAK-STAT通路发挥抑癌作用。在胃癌模型中，TMEFF2高表达可激活STAT1，诱导干扰素相关基因（如IRF1）的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进凋亡。
ERK/MAPK通路：TMEFF2的脱落胞外域（TMEFF2-ECD）可促进ERK1/2磷酸化，激活MAPK信号通路，进而增强前列腺癌细胞增殖。这一过程依赖于ADAM蛋白酶（如ADAM17）介导的胞外域切割59。相反，全长TMEFF2则可能抑制ERK活化，体现其功能的双向性。
整合素-RhoA通路：全长TMEFF2通过胞内区碱性氨基酸序列与整合素（如αvβ3）相互作用，抑制RhoA活化，从而降低前列腺癌细胞的迁移和黏附能力。
SHP-1依赖的抑癌通路：在胃癌中，TMEFF2与酪氨酸磷酸酶SHP-1结合，通过去磷酸化作用抑制下游促癌信号（如PI3K/AKT），诱导细胞周期阻滞（G1/S期）和凋亡。TMEFF2与SHP-1表达呈正相关，双高表达患者预后较好。
（数据来源Xiaofei Chen, et al. Int J Biochem Mol Biol. 2013）
TMEFF2与疾病
神经发育异常：动物实验表明：TMEFF2基因敲除幼鼠出现生长发育迟缓，并在断奶期死亡，提示其对神经元存活和发育至关重要。
子宫内膜癌（EC）：EC组织中TMEFF2蛋白表达显著降低，甲基化水平升高（甲基化指数达24.53 vs 正常组织4.58）。TMEFF2基因CpG1位点甲基化水平可鉴别子宫内膜增生与癌变（AUC=0.933），是仅次于BMI的重要诊断指标。
前列腺癌：在正常前列腺和雄激素依赖性癌中高表达，但随疾病进展可能转化为促癌作用。全长TMEFF2通过结合肌氨酸脱氢酶降低肌氨酸水平，抑制肿瘤侵袭；而脱落的胞外域（TMEFF2-ECD）激活ERK或PI3K/AKT通路促进增殖。
胃癌：a）抑癌作用：在胃癌组织中表达降低，与患者预后正相关；过表达TMEFF2通过结合酪氨酸磷酸酶SHP-1，抑制PI3K/AKT通路，诱导细胞凋亡和周期阻滞（G1/S期）。b）表观沉默机制：STAT3-DNMT1轴介导的启动子高甲基化导致其表达缺失，加速癌变。
（数据来源 Tiantian Sun, et al. Clin Cancer Res. 2014）
TMEFF2的靶向治疗
JNJ-70218902是由Janssen Research & Development LLC研发的一款靶向TMEFF2和CD3的双特异性T细胞结合器。其主要的作用机制是作为CD3刺激剂和TMEFF2的抑制剂，通过与前列腺癌细胞上的TMEFF2和T细胞上的CD3结合，促进T细胞介导的肿瘤细胞杀伤，用于治疗急性髓性白血病和B细胞淋巴瘤。于2020年7月10日美国批准临床1期试验。
（数据来源 Emiliano Calvo, et al. The oncologist vol. 2025）
Ciduvectamig是由Janssen Biotech, Inc.研发的一款靶向TMEFF2和CD3ε的双特异性T细胞结合器。其作用机制是作为CD3ε抑制剂和TMEFF2抑制剂，通过抑制CD3ε和TMEFF2信号通路靶向肿瘤细胞。目前临床阶段和适应症不明。
JNJ-8902是由Johnson研发的一款靶向TMEFF2和CD3的双特异性T细胞结合器。其主要的作用机制与JNJ-70218902类似，用于治疗前列腺癌。于2022年4月25日美国批准首次临床1期试验，但目前已处于终止状态。
huPr1-vcMMAE由PDL BioPharma, Inc.研发的一款靶向TMEFF2和Tubulin（微管蛋白）的ADC药物。其主要的作用机制作为TMEFF2抑制剂和Tubulin抑制剂，通过TMEFF2靶向递送细胞毒性药物，用于治疗前列腺癌。目前处于临床前阶段。
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