成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）是FGFR家族成员，是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶。它在细胞增殖、分化、迁移和存活等关键生物学过程中扮演核心角色，尤其在胚胎发育、血管生成和组织修复中至关重要。FGFR1的异常活化（如突变、扩增或易位）与多种癌症（如乳腺癌、肺癌、膀胱癌）和发育性疾病密切相关。
FGFR1的表达分布
FGFR1主要表达在星形细胞瘤、神经母细胞瘤和肾上腺皮质细胞系中。一些异构体也在包皮成纤维细胞系中被检测到，然而异构体17、异构体18和异构体19在这些细胞中却未能检测到表达。
（数据来源 uniprot）
FGFR1的结构
FGFR1是由FGFR1基因编码的长度为822 aa，分子量约91.8 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，由多个高度保守的结构域组成，从细胞外到细胞内可分为三个主要部分。
胞外区（22-376 aa）：这是FGFR1识别并结合配体（FGFs）的部分，由三个免疫球蛋白样结构域（Ig-like domains，简称D1, D2, D3）组成。D1域：最远端的结构域，与一个酸性盒（acid box）区域相连，被认为在稳定受体非活性状态和防止自发二聚化中起作用。D2域和D3域：这是配体结合的核心区域。D2和D3之间的区域决定了FGFR1对特定FGF配体的结合特异性。“酸盒”区域：位于D1和D2之间，富含酸性氨基酸，其功能是自抑制，在没有配体时帮助维持受体的非活性状态。
跨膜区（377-397 aa）：由一个α螺旋组成，其主要功能是将受体锚定在细胞膜上，并将胞外区的构象变化传递到胞内区。
胞质区（398-822 aa）：位于细胞膜内侧，含有关键的酪氨酸残基，在受体激活前的自抑制中起作用。a）酪氨酸激酶结构域（TK域）：这是FGFR1的催化核心和功能中心。它能够利用ATP将磷酸基团转移到特定靶蛋白的酪氨酸残基上，从而启动下游信号通路。该结构域在FGFR家族中高度保守。b）C端尾部：包含多个可被自身磷酸化的酪氨酸残基，这些位点磷酸化后，可作为下游信号蛋白（如PLCγ, FRS2）的停靠位点（docking sites），是募集和激活下游信号分子的关键。
（数据来源：protter）
FGFR1的信号通路
a）RAS-MAPK通路：路径 “FRS2α→GRB2→SOS→ RAS →RAF→MEK→ERK”，这是FGFR1最经典的通路。活化的ERK进入细胞核，磷酸化转录因子（如c-Fos, c-Jun），主要调控细胞增殖和分化。
b）PI3K-AKT通路：通过FRS2α或磷酸化的FGFR直接募集PI3K→PIP2转化为PIP3→ AKT 激活，AKT是核心节点，调控细胞存活（抑制凋亡）、代谢和增殖。
c） PLCγ通路：PLCγ直接被募集到受体并激活→水解PIP2生成IP3和DAG→IP3促使胞内钙离子释放，DAG激活PKC，最终调控细胞迁移、增殖和分化。
d）JAK-STAT通路：在某些情况下，激活的FGFR1可以磷酸化并激活STAT蛋白，STAT形成二聚体进入细胞核，最终调控基因表达和细胞命运。
（数据来源：Xie M, et al. Front Neurosci. 2023）
FGFR1与疾病
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD): 当机体处于高脂等异常状态时，游离脂肪酸（Fatty Acids）积累，会抑制FGF21通路，引发一系列促NAFLD反应：a）脂质合成（Lipogenesis）增强：SREBP1、PPARγ、FAS等脂质合成相关蛋白活跃，肝脏脂肪堆积；b）炎症反应（Inflammation）激活：IL-1β、MCP-1、TNF-α等炎症因子释放，加重肝脏损伤，最终推动NAFLD发生。萝卜硫素（Sulforaphane）可通过激活FGF21→FGFR1+β-Klotho复合物信号通路，扭转病理过程，改善脂质代谢（促进脂肪分解和增强脂肪酸氧化），通过p38信号通路，进一步强化代谢调节，最终实现NAFLD保护。
（数据来源：Desale SE, et al. Mol Biomed. 2021）
前列腺癌（prostate cancer ）：转铁蛋白（TF）结合Fe3+，通过细胞膜上的转铁蛋白受体1（TFR1）进入细胞，释放Fe2+，形成不稳定铁池（LIP）。LIP是癌细胞摄取铁的关键形式，TFR1过表达会增加LIP，而FGFR1能够通过抑制E3泛素连接酶FBXL5，稳定铁调节蛋白IRP2；IRP2上调转铁蛋白受体TFR1的表达，促进铁摄取并形成不稳定铁池（LIP）；LIP进一步通过激活c-Myc正反馈增强TFR1表达，导致铁持续积累，最终驱动肿瘤增殖与恶性进展。
（数据来源：Lin H, et al. Commun Biol. 2024）
乳腺癌（Breast Cancer）领域：FGFR可以通过FGFR-MEK-ERK-c-FOS-FOXQ1信号通路，促乳腺癌生长。通过膜结合型FGFR1（mFGFR1）或经人工诱导聚合与豆蔻酰化修饰的胞内型FGFR1（iFGFR1）激活，引发磷酸化并启动下游MEK-ERK信号传导。活化的ERK2进入细胞核，磷酸化转录因子c-FOS，使其结合于FOXQ1基因启动子区域，促进FOXQ1转录。高表达的FOXQ1进而驱动肿瘤细胞增殖、集落形成及体内生长。
（数据来源：Lin Y, et al. Int J Biol Sci. 2023）
FGFR1的靶向治疗
M-6123是由Merck KGaA＆Ligand Pharmaceuticals＆NGM Biopharmaceuticals联合研发的一款靶向FGFR1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR1的拮抗剂，特异性结合FGFR1，抑制其下游信号传导，用于治疗肺癌和间皮组织肿瘤。目前处于临床前阶段。
NGM-313是由NGM Biopharmaceuticals研发的一款靶向FGFR1和KLB的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR1的刺激剂和KLB的激动剂，靶向FGFR1/KLB复合体，刺激β-Klotho（KLB）依赖性信号传导，用于治疗代谢功能障碍的脂肪肝病。于2020年11月11日，批准临床二期试验，但目前已经终止。
OM-RCA-001是由Goodwin Biotechnology研发的一款靶向FGFR1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制作为FGFR1的拮抗剂，通过拮抗FGFR1活性抑制肿瘤生长，用于治疗肾肿瘤。目前处于药物发现阶段。
VHH agonist是由Epsilon Molecular Engineer研发的一款靶向FGFR1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR1的刺激剂，采用纳米抗体（VHH）技术激活FGFR1，具体适应症暂无。目前处于药物发现阶段。
（数据来源：Ryo Yonehara, et al. J Biol Chem. 2023）
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