瘦素受体（Leptin receptor，LEPR），是一种跨膜蛋白，属于I类细胞因子受体超家族，其主要功能是介导瘦素发出的“饱腹信号”和“能量充足信号”，从而调控全身的能量稳态。通过下丘脑弓状核的POMC/AgRP神经元调节食欲，抑制摄食并增加能量消耗（如棕色脂肪产热、骨骼肌脂肪酸氧化）；参与肝脏糖异生、脂肪合成及脂肪组织的自分泌调节。
LEPR的表达分布
LEPR异构体A在胎儿肝脏、造血组织和脉络丛中表达。在成人中，其在心脏、肝脏、小肠、前列腺和卵巢中表达量最高，在肺和肾脏中表达水平较低。异构体B在丘脑中高表达，也见于骨骼肌；在胃黏膜的胃底和胃窦上皮细胞中可检测到。异构体B和异构体A可在自然杀伤（NK）细胞中表达。
（数据来源：Abdulla A, et al.J Natl Cancer Cent. 2024）
LEPR的结构
LEPR是由LEPR基因编码的长度为1165 aa，分子量约132,4 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，由胞内区，跨膜区和胞外区三个部分组成，并通过选择性剪接生成多种异构体（如长型LEPR-b、短型LEPR-a/c/d/f、可溶型LEPR-e）。
胞外区（22-839 aa）：a）细胞因子受体同源域2（CRH2）：是瘦素结合的关键区域。它包含两个保守的二硫键，负责特异性识别和结合瘦素分子。b）免疫球蛋白样结构域（Ig-like Domain）：位于CRH2结构域之前，可能参与稳定瘦素-受体复合物或与其他辅助蛋白的相互作用。c）两个纤维连接蛋白III型结构域（FnIII Domains）：这是I类细胞因子受体的标志性结构，靠近细胞膜，对于受体二聚化（两个受体结合形成二聚体）和信号转导至关重要。
跨膜区（840-862 aa）：由一个α螺旋组成，其主要功能是将受体锚定在细胞膜上，并将胞外区的构象变化传递到胞内区。
胞质区（863-1165 aa）：a）这是信号转导的核心。LEPR的胞内域本身不具有酶活性，但它可以招募并激活下游的酪氨酸激酶。b）其长度和氨基酸序列是区分LEPR不同亚型（主要是长亚型LepRb和短亚型）的关键。长亚型LepRb拥有最长的胞内域，包含多个用于信号募集的保守基序，是发挥主要生理功能的亚型。
（数据来源：protter）
LEPR的信号通路
a）JAK-STAT通路：瘦素与受体的胞外域结合，导致受体形成二聚体受体二聚化后，其胞内域招募并激活与之结合的JAK2（Janus Kinase2）酪氨酸激酶,活化的JAK2使受体胞内域上的特定酪氨酸残基磷酸化，为下游信号蛋白提供docking位点。最重要的信号蛋白是STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription3）。
（数据来源：Vilariño-García T, et al.Int J Mol Sci. 2024）
b） PI3K-AKT通路：这条通路的激活更间接。一方面，JAK2可以磷酸化胰岛素受体底物（IRS）蛋白，使其招募并激活PI3K。另一方面，STAT3的基因转录产物也可能间接影响该通路。
（数据来源：Abdulla A, et al.J Natl Cancer Cent. 2024）
LEPR与疾病
严重早发性肥胖（severe early-onset obesity）：多见于先天性LEPR基因突变，导致受体功能完全或部分丧失。瘦素无法发出“饱腹”信号，大脑误认为身体处于饥饿状态。
心血管疾病(Cardiovascular Disease): 正常状态：循环瘦素水平适中，脂肪细胞形态正常，心脏健康。当出现脂肪营养不良（Lipodystrophy）时，出现脂肪细胞凋亡（Apoptosis）导致瘦素分泌不足（Insufficient Leptin），最终诱发心血管疾病。当出现肥胖（Obesity）时，脂肪细胞肥大（Hypertrophy），导致瘦素抵抗（Leptin Resistance，瘦素虽多但信号失效），最终同样会诱发心血管疾病。
（数据来源：Vilariño-García T, et al.Int J Mol Sci. 2024）
瘦素/胰岛素抵抗（leptin/insulin resistance ）：瘦素激活其受体（LepR）后，通过JAK-STAT3通路调控POMC/AGRP等食欲基因，并激活PI3K-Akt通路以抑制FoxO1。该通路与胰岛素受体（InsR）信号交叉串扰。发生瘦素抵抗时，LepR功能异常致使PI3K-Akt激活不足，一方面减弱对FoxO1的抑制，引起食欲失调和摄食增加；另一方面使AMPK对mTOR的抑制作用下降，导致mTOR通路过度活化，促进脂质合成与代谢紊乱。同时，瘦素信号障碍会进一步干扰胰岛素信号，形成“瘦素抵抗-胰岛素抵抗”恶性循环。
（数据来源：Lee H, et al. BMB Rep. 2015）
乳腺癌（Breast Cancer）领域：a）瘦素结合LEPR，经MAPK/STAT3通路，促进 CYP19A1 转录，增强芳香化酶活性，将雄激素转化为雌二醇（Estradiol）；雌二醇入核结合ERα，激活癌相关基因。b）瘦素结合LEPR，经STK11-AMPK-CRTC2通路，上调 CYP19A1 ，同样驱动芳香化酶介导的雌二醇合成，反向支持乳腺癌进展。
（数据来源左：Jiménez-Cortegana C, et al. Biomolecules. 2021；右：Dutta D, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2012）
LEPR的靶向治疗
Mibavademab（米瓦德单抗）是由Regeneron Pharmaceuticals（再生元制药公司）联合研发的一款靶向LEPR的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为LEPR的激动剂，通过结合LEPR增强其活性，改善代谢异常，用于治疗先天性全身性脂肪营养不良和肥胖。于2024年12月16日批准3期临床试验。
（数据来源：Gewitz A, et al. Clin Transl Sci. 2024）
Anti-LEPR/GP130 bispecific antibody是由Regeneron Pharmaceuticals研发的一款靶向LEPR和IL6RB的双特异性抗体药物。其主要的作用机制是作为LEPR的激动剂和IL6RB的调节剂，通过靶向LEPR和IL6RB（GP130）调节代谢与炎症通路，用于治疗肥胖和内分泌代谢疾病。目前处于临床前阶段。
Recombinant methionyl human Fc-leptin是由Amgen研发的一款靶向LEPR的Fc融合蛋白药物。其主要的作用机制作为LEPR的拮抗剂，用于治疗肥胖。目前临床阶段不明。
CV-08-01是由Cellivery Therapeutics研发的一款靶向LEPR的融合蛋白药物。其主要的作用机制是作为LEPR的拮抗剂，通过阻断LEPR信号抑制肿瘤生长或代谢异常，用于治疗肝细胞癌和肥胖。目前处于研发终止阶段。
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