LILRB2（Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor B2）是一种免疫检查点分子，属于LILR家族的一员，主要表达于髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和某些肿瘤细胞59。它通过与配体（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）结合，传递抑制性信号，抑制免疫细胞的活性，促进肿瘤免疫逃逸。
LILRB2的表达分布
LILRB2在具有免疫调节作用IL-10产生的致耐受性的树突状细胞中表达。在孕期的髓源性抑制细胞中表达。在自然杀伤（NK）细胞中检测到低水平表达。在B细胞中也有表达。
（数据来源 uniprot）
LILRB2的功能
a）维持免疫耐受和自身稳定：识别正常细胞表面的MHC-I分子（“自我”信号），传递抑制信号，防止巨噬细胞、树突状细胞过度激活或攻击自身组织。b）抑制炎症反应：在感染或炎症环境中，配体结合LILRB2可抑制髓系细胞的活化、细胞因子的产生（如TNF-α,IL-12）和共刺激分子的表达，从而负向调节炎症反应，防止组织损伤。c）促进肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞通常高表达MHC-I类分子（包括HLA-G）。这些分子与肿瘤浸润髓系细胞（如肿瘤相关巨噬细胞-TAMs,髓源性抑制细胞-MDSCs）上的LILRB2结合。d）调控抗原提呈细胞功能：抑制树突状细胞的成熟和活化，降低其刺激T细胞的能力，促进免疫耐受。
LILRB2的结构
LILRB2是由LILRB2基因编码的长度为597 AA，分子量约65 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区结构域，是一种关键的抑制性免疫受体，其结构特点是胞外4个Ig样结构域结合MHC-I配体，胞内依赖ITIM基序招募SHP-1/SHP-2磷酸酶。
胞外区（22-460 aa）：包含4个Ig-like C2-type 1样结构域（D1,D2,D3,D4）；D1和D2结构域主要负责与配体结合。主要识别并结合经典的MHC-I类分子（如HLA-A,-B,-C）和非经典的MHC-I类分子（如HLA-G）。这种结合是LILRB2发挥免疫抑制功能的基础。
跨膜区（461-481 aa）：包含一个带正电荷的氨基酸残基（Lys残基），该残基与与带负电荷的接头蛋白DAP12（DNAX-activating protein of 12 kDa）形成复合物；LILRB2本身没有内在的信号基序，需要DAP12来传导信号。
C末端胞内域（482-597 aa）：包含多个丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点，可能参与与其他信号蛋白或支架蛋白的相互作用。包含2个或4个（取决于剪接变体）免疫受体酪氨酸抑制基序。ITIM是其核心功能域。当LILRB2与配体（如MHC-I）结合后，ITIM中的酪氨酸残基会被Src家族激酶磷酸化。磷酸化的ITIM招募并激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶，主要是SHP-1和SHP-2。
（数据来源：Gomes R, et al. Immunother Adv. 2025）
LILRB2的信号通路
ITIM-SHP磷酸酶通路：a）配体结合：当LILRB2与配体（如MHC-I、HLA-G等）结合后，ITIM基序中的酪氨酸残基被Src家族激酶磷酸化；b）磷酸酶招募：磷酸化的ITIM招募含SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）和SHP-2（PTPN11）；c）下游信号抑制：SHP-1/2通过去磷酸化作用抑制激活信号通路（如Syk、PI3K/AKT、MAPK通路），阻断免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的活化、吞噬功能及炎症因子释放。而在血小板中，抑制胶原受体GPVI和整合素αⅡbβ3信号，减少LAT、SLP76和PLCγ2的磷酸化，从而抑制血栓形成。
（数据来源：Qian Y, et al. Chin J Cancer Res. 2022）
LILRB2与疾病
肝纤维化（hepatic fibrosis）：高脂饮食下肝细胞分泌的ANGPTL8，结合肝星状细胞表面LILRB2激活ERK1/2信号，经TGFβ1正反馈、自噬调控，促进α-SMA和CollagenⅠ等纤维化基因表达诱导肝纤维化，二甲双胍可抑制ANGPTL8阻断该过程。
（数据来源：Zhang Z, et al. J Adv Res. 2023）
肺癌（lung cancer）：放射治疗诱导cGAS-STING通路激活后，在非小细胞肺癌中引发LILRB2表达上调，进而促进P16依赖性细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）。该级联反应最终激活NSCLC中的JAK2/STAT3信号通路，从而推动肿瘤进展并增强放射抵抗性。从治疗视角看，将LILRB2阻断疗法与放射治疗联用，有望提升抗肿瘤疗效并延长患者生存期。
（数据来源：Chen X, et al.Cancer Lett. 2024）
乳腺癌（breast cancer）：LILRB2在乳腺癌组织及细胞中表达上调，且与不良预后呈正相关。该受体通过下调HLA-A表达促进乳腺癌进展。其作用机制为：LILRB2促进泛素连接酶膜相关环指蛋白9（MARCH9）与HLA-A的相互作用，从而介导HLA-A的泛素化修饰及后续降解。在同源移植小鼠模型中，表达LILRB2的乳腺癌细胞成功逃逸CD8+T细胞的杀伤，并抑制细胞毒性CD8+T细胞的细胞因子分泌。
阿尔茨海默病（AD）：LILRB2（人源）或其鼠源同源蛋白PirB是β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体的高亲和力受体。两者结合后激活下游信号，导致丝切蛋白（cofilin）信号增强，破坏神经元肌动蛋白细胞骨架，损害突触可塑性与树突棘结构，最终引发认知障碍和记忆缺失。
LILRB2的靶向治疗
MK-4830是由Agenus, Inc.研发的一款靶向LILRB2的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为LILRB2的抑制剂，用于治疗卵巢癌和晚期头颈部鳞状细胞癌。于2020年6月26日批准2期临床试验。
（数据来源：Siu LL, et al.Clin Cancer Res. 2022）
OR502是由OncoResponse, Inc研发的一款靶向LILRB2的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为LILRB2的调节剂，用于治疗晚期恶性实体瘤和皮肤黑色素瘤。于2023年10月24日批准2期临床试验。
（数据来源：Shiraj Sen, et al.Clinical Trial Completed. 2024）
IO-108是由Immune-Onc Therapeutics研发的一款靶向LILRB2单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为LILRB2的抑制剂，用于治疗实体瘤。于2021年9月30日批准1期临床试验。
（数据来源：Shiraj Sen, et al.Clinical Trial Completed. 2024）
Anti-LILRB2 nanobody （CN114805568A）是由北京科诺信诚科技有限公司研发的一款靶向LILRB2的纳米抗体药物。其主要的作用机制是作为LILRB2的抑制剂，用于治疗实体瘤。目前处于临床前阶段。
（数据来源：国家知识产权局）
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