微管相关蛋白（Microtubule-Associated Protein Tau，MAPT）基因编码的Tau蛋白在神经元中主要功能是稳定微管，促进微管组装。在病理条件下，Tau蛋白会发生过度磷酸化，导致其从微管解离，形成细胞内的不溶性聚集体，这些聚集体被认为与多种神经退行性疾病的发病机制密切相关。
MAPT的表达分布
MAPT主要在神经元中表达。PNS-tau异构体在周围神经系统中表达，而其他异构体则在中枢神经系统中表达。
（数据来源 uniprot）
MAPT的结构
MAPT是由MAPT基因编码的长度为758 AA，分子量约78.9 kDa的一种神经元微管蛋白。MAPT通过可变剪接产生6种Tau亚型，在神经元中主导微管稳定和轴突运输。其结构域中MTBR决定微管结合能力，而N端和磷酸化位点调控互作与病理聚集。其结构域可分为以下几个部分：
N端投射域：位于氨基酸1-150aa区域，负责与细胞骨架蛋白互作，参与信号传导；
脯氨酸富集区：相邻于微管结合域，负责调控蛋白激酶（如GSK-3β、CDK5）的磷酸化位点；
微管结合域（MTBR）：位于C端（含3-4个重复序列：R1-R4），负责结合微管；外显子10剪接决定3R/4R类型，4R亚型结合力更强。
（数据来源 左：Strang KH, et al. Lab Invest. 2019；右：Leveille E, et al. Parkinsonism Relat Disord.2021）
MAPT的信号通路
Tau聚集抑制自噬：Tau蛋白异常聚集（如过度磷酸化或截断）通过CEBPB-ANP32A-INHAT通路抑制基因IST1的表达，导致IST1蛋白水平下降。IST1是内涵体分选复合物ESCRT-III的正向调节因子，其缺失阻碍ESCRT-III复合物（含CHMP2B、CHMP4B等组分）的形成，进而抑制自噬体与溶酶体的融合，引发自噬障碍。
病理性磷酸化：激酶（GSK-3β、CDK5）过度激活或磷酸酶（PP1、PP2A）失活，导致Tau异常磷酸化（如P-tau-S396），脱离微管并聚集，诱发突触功能障碍和神经元死亡。
（数据来源左：Feng Q, et al. Autophagy. 2020；右：Ackmann J, et al. Cell Commun Signal. 2024）
MAPT与疾病
MAPT（微管相关tau蛋白）基因突变或功能异常是多种神经退行性疾病的核心病理机制，主要导致tau蛋白异常聚集形成神经元内包涵体，引发神经元功能障碍和死亡。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）：在阿尔茨海默病中，细胞外存在淀粉样蛋白-β和聚集Tau组成的老年斑。这些异常蛋白通过与表面受体互作，激活病理性Rho-GTPase信号通路。淀粉样蛋白-β暴露会高度激活Rho-GTPases（如Y42磷酸化）。其过度激活进而增强ROCK激酶活性。ROCK一方面磷酸化激活Src（Y416位点），进而激活促进Tau过度磷酸化的GSK-3β；另一方面抑制HDAC6活性（该酶促进Tau和微管蛋白乙酰化）。Tau的这些翻译后修饰最终导致其聚集。
（数据来源：Desale SE, et al. Mol Biomed. 2021）
家族性阿尔兹海默症（Familial Alzheimer's Disease , FAD）：FAD相关PS1突变使γ-分泌酶活性升高，经APP-βCTF激活激酶（如GSK3），致Tau过度磷酸化聚集；细胞同步上调热休克蛋白（HSP90/70）、增强自噬（LC3-II、Lamp2参与），试图清除异常蛋白，但长期病理压力下，保护机制可能失效，最终推动AD病理进展。
（数据来源：Lopez-Toledo G, et al. Front Aging Neurosci. 2022）
帕金森病（Parkinson's Disease，PD）：PD患者脑内部分区域（如黑质纹状体）的Tau会过度磷酸化，导致其从微管上脱落，自身错误折叠并聚集为“神经原纤维缠结”。这种聚集直接破坏微管结构，阻断神经元内信号传导和物质运输。Tau还能与α-syn等病理事件协同，加速多巴胺能神经元死亡。
（数据来源：Ratan Y, et al. Biomolecules. 2024）
MAPT的靶向治疗
反义寡核苷酸可用于降低Tau蛋白表达。Tau蛋白聚集抑制剂包括姜黄素和亚甲蓝衍生物LMTX。像TPI-287和NAP这样的微管稳定剂，可用于弥补Tau蛋白正常微管稳定功能的丧失。利用自噬或蛋白酶体降解的调节剂，能够促进病理性Tau蛋白的清除。主动和被动免疫疗法借助抗体，在细胞内或细胞外靶向病理性Tau蛋白，促进其降解和清除。
（数据来源：Congdon EE, et al. Nat Rev Neurol. 2023）
Etalanetug是由Eisai研发的一款靶向TAU的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为TAU的抑制剂，用于治疗阿尔兹海默症和认知功能障碍。于2021年12月22日在首次批准3期临床试验。
（数据来源：Rawal S, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2025）
MK-2214是由Merck研发的一款靶向TAU的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为TAU的抑制剂，用于治疗阿尔兹海默症和认知功能障碍。于2025年7月16日首次批准2期临床试验。Tau抗体通过结合Tau聚集体、内吞后溶酶体降解、TRIM21介导蛋白酶体降解等方式，干预Tau蛋白异常聚集与清除，是阿尔茨海默病等Tau蛋白病免疫治疗策略之一。
（数据来源：Congdon EE, et al. Nat Rev Neurol. 2023）
VY-7523是由Voyager Therapeutics研发的一款靶向Tau单克隆抗体药物。其主要的作用机制作为TAU的抑制剂，用于治疗阿尔兹海默症和皮克病性痴呆及进行性核上性麻痹。于2025年3月3日首次批准2期临床试验。
PRX-005（BMS-986446）是由Prothena研发的一款靶向Tau的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为Tau的调节剂，用于治疗阿尔兹海默症。于2024年3月20日首次批准2期临床试验。
（数据来源：Christopher H, et al. The Journal of The Alzheimer 'S Association 2025）
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