人源MAdCAM1（Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1，黏膜地址素细胞黏附分子-1）是一种主要在黏膜组织血管内皮表达的细胞黏附分子。它可以结合免疫细胞表面的α4β7整合素，从而促使免疫细胞（如淋巴细胞）定向迁移到肠道黏膜，介导炎症反应。关于MAdCAM1靶点的研究在免疫学和炎症性肠病领域具有重要意义。
MADCAM1的表达分布
MADCAM1在高内皮微静脉（high endothelial venules，HEV）及小肠固有层微静脉中高度表达，在结肠和脾脏中表达水平较低。在胰腺和脑组织中检测到极微量表达，而在胸腺、前列腺、卵巢、睾丸、心脏、胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏及外周血白细胞中未见表达。
（数据来源 uniprot）
MADCAM1的结构
MADCAM1是由MADCAM1基因编码的长度为382 aa，分子量约40.1 kDa的I型跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族（IgSF），包含胞外区、跨膜区和胞内区结构域，对驱动淋巴细胞向黏膜组织的归巢具有重要作用。
胞外区（19-317 aa）：胞外区包含2Ig-样结构域和1个Mucin样结构域。a）两个N端Ig结构域（IgD1-IgD2）：D1为IgV型，D2为IgC2型，特异性结合整合素α4β7，介导淋巴细胞稳定黏附于内皮细胞；b）黏蛋白样结构域（Mucin-like domain）：紧邻D2结构域，高度糖基化，携带负电荷，结合 L-选择素（CD62L），启动淋巴细胞在内皮上的滚动；c）近膜IgA同源结构域（IgD3）：与免疫球蛋白A具有同源性，功能尚不明确。
跨膜区（318-338 aa）：单次跨膜α螺旋，锚定于细胞膜。
胞内区（339-382 aa）：位于细胞质内，参与膜定位调控。
（数据来源 PDB: 4HCR）
MADCAM1的信号通路
MAdCAM1通过α4β7-MAdCAM1轴，受肠道菌群调控，在癌症免疫监视和免疫治疗（小鼠及人类）中起关键作用，轴的完整性影响免疫治疗对肿瘤的控制效果。
生态平衡（Eubiosis）状态：肠道中（如肠球菌属等）细菌可维持肠道黏膜层（mLNs、lamina propria）MAdCAM1正常表达。肠系膜淋巴结（mLNs）中，经mLN-启动的IL-17+RORγt+α4β7+调节性T细胞（Treg），借助高内皮静脉（HEV）上的α4β7-MAdCAM1轴，使肠道黏膜层的免疫抑制性α4β7+Treg细胞外排，迁移到肿瘤及肿瘤引流淋巴结（tdLNs），参与免疫调控。
菌群失调（Dysbiosis）状态：使用抗生素（Antibiotics）后，肠道菌群紊乱，会诱导肠道黏膜层和mLNs中MAdCAM1表达下调。如肠球菌属细菌减少，破坏α4β7-MAdCAM1轴，影响免疫监视，削弱免疫治疗效果。
（数据来源 Fidelle M, et al. Science. 2023）
MADCAM1与疾病
MAdCAM-1/α4β7通路是免疫细胞肠道归巢的核心枢纽，整合力学刺激、趋化信号与磷酸化网络，调控炎症与癌症进程，是自身免疫病治疗的重要靶点。
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）：溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）：炎症部位肠道内皮细胞高表达MAdCAM-1，促进α4β7⁺淋巴细胞浸润，加剧肠道炎症。靶向阻断MAdCAM-1可减少免疫细胞迁移，成为IBD的核心治疗策略。MAdCAM-1介导的免疫细胞浸润激活IL-6/p-STAT3和TNF-α/NF-κB通路，驱动慢性炎症。
（数据来源：He R, et al. Front Immunol. 2023）
结肠炎相关癌症（Colitic Cancer）：IBD慢性炎症可诱发结肠癌变。MAdCAM-1在癌变组织中高表达，促进CD8+、CD68+等免疫细胞浸润，加速肿瘤进展。抗MAdCAM-1抗体可抑制肿瘤发生并阻断炎症信号通路。
（数据来源：Ozawa N, et al.Int J Cancer. 2024）
MADCAM1的靶向治疗
PF-00547659（Vedolizumab，维得利珠单抗）是由辉瑞研发的一款靶向MADCAM1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为MADCAM1的抑制剂，用于治疗溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。Vedolizumab是一种全人源化单克隆抗体，阻断α4β7/MAdCAM-1结合，直接作用于肠道，具有高度选择性的作用机制。II期研究表明，其对UC患者有效，但在CD患者中未显示出优于安慰剂的效果。于2017年12月5日首次批准3期临床试验，但目前已经终止。
（数据来源：Sandborn WJ, et al. Gastroenterology. 2020）
Ontamalimab（SHP-647）是由Takeda研发的一款靶向MADCAM1和CD3的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是MADCAM1的抑制剂，用于治疗溃疡性结肠炎和克劳恩病。目前处于3期临床终止阶段。
（数据来源：Schulze LL, et al. J Crohns Colitis. 2023）
PT-002是由Pandion Therapeutics研发的一款靶向MADCAM1和IL-2R单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为MADCAM1调节剂和IL-2R激动剂，用于治疗自身免疫性疾病。目前处于临床前阶段。
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