酪氨酸蛋白激酶跨膜受体ROR2属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。ROR2在胚胎发育期间表达，ROR2参与Wnt信号转导，激活多种促肿瘤途径，参与胚胎发育和癌症发展。
ROR2的表达分布
ROR2主要表达在脂肪细胞，霍夫巴特细胞、心肌细胞中，在巨噬细胞，Kupffer细胞，树突细胞，朗格汉斯细胞，红系细胞中也有少量表达。
（数据来源 uniprot）
ROR2的结构和其受体
ROR2是一种 I型跨膜蛋白，作为RTK家族的成员，ROR2的结构包括三个主要部分：细胞外、跨膜和细胞内区域。RoR2的细胞外区域被分为几个域，免疫球蛋白（Ig）样域、富含半胱氨酸的域（CRD）和Kringle域。ROR2在细胞外区域具有一种CRD，其特征是具有10个保守的半胱氨酸和一些额外的保守氨基酸。CRDs主要由α-螺旋组成，并作为Wnt配体的结合位点。Ig样结构域由约100个氨基酸残基组成，包括一个保守的二硫键，被认为介导蛋白质-蛋白质相互作用，并且还修改CRD和Kringle结构域的功能。Kringle结构域是一个三硫键连接的结构域，据报道作为识别模块与其他蛋白质结合，促进细胞迁移。
（数据来源 Griffiths SC, et al. Elife. 2024）
ROR2的信号通路和调控
ROR2可以调控非经典WNT通路，Wnt配体Fzd和ROR2相互作用可导致胞质区ROR2被GSK3β或CKIε磷酸化。一旦被激活，ROR2会招募Dvl2，Dvl2既可以促进JNK激活PCP通路，也可以促进PKCs激活，这两条通路都与迁移和侵袭相关。另一方面，由ROR2激活Dvl2可通过激活Wnt钙通路中的CAMKII，从而靶向β-catenin降解，从而抑制β-catenin依赖的经典Wnt信号通路。
（数据来源 Castro MV, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2022）
ROR2在癌症中的作用
ROR2在癌症中具有双重作用，既可以促进肿瘤生长又可作为肿瘤抑制因子。
肿瘤促进作用
ROR2的表达与肿瘤发展相关，当ROR2过表达时，它通过激活多种信号通路（如Rho家族GTP酶、MAPK/JNK和MAPK/p38等），促进细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT），并增加治疗抵抗性。
肿瘤抑制作用
而当ROR2表达降低时，其通过抑制相关信号通路抑制增殖、促进凋亡、抑制EMT以及提高化疗敏感性来发挥肿瘤抑制作用。
（数据来源 Castro MV, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2022）
ROR2的靶向治疗
由于ROR2受体在各种类型癌症的进展中所起的作用，它们在成人组织中的表达受限，以及在肿瘤细胞中的过度表达，它们被认为是新疗法的潜在靶点。ROR2在细胞表面的定位使它成为单克隆抗体（mAb）的极佳靶点。因此，许多靶向ROR2的抗体正处于针对不同肿瘤类型的晚期临床试验中，如CLL、转移性乳腺癌和B细胞淋巴细胞恶性肿瘤。
Ozuriftamab vedotin（BA-3021）是一种由BioAtla公司开发靶向ROR2的抗体药物偶联物，是一种条件激活型ADC，利用的是肿瘤微环境（TME）的酸性特征。BA3021由特异性靶向ROR2的工程化抗体，通过可裂解连接子与细胞毒性载荷MMAE偶联而成，能够精准响应TME的pH特性。在正常生理条件下，BA3021对目标抗原的结合力极低；而在酸性（pH 5.3-6.7）的TME中，其结合亲和力显著增强，这种特性使得BA3021能够特异性靶向肿瘤组织，有效降低对正常组织的脱靶毒性。
2025年6月2日BioAtla在会议上展示了Ozuriftamab vedotin（Oz-V）2期临床试验数据，该数据在1.8 mg/kg Q2W给药方案下，显示出在HPV相关的口腔咽部鳞状细胞癌（HPV+OPSCC）中的显著抗肿瘤活性。FDA授予ozuriftamab vedotin用于治疗复发或转移性SCCHN的快速通道资格。BA3021正在评估作为单一疗法和与PD-1抑制剂（nivolumab）联合治疗ROR2表达黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的患者（NCT03504488）。
（数据来源Chang HW, et al. MAbs. 2025）
TB-Bs1是一种靶向ROR2的双特异性T细胞结合器，用于治疗高级别浆液性卵巢癌、非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤。该产品Traverse Biotech与Genmab S/A合作开发。目前处于临床前研究。
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