激活素受体1型（ACVR1）也称为ALK2，是骨形态发生蛋白（BMP）I型受体，参与多种生物过程，包括骨骼、心脏、软骨、神经和生殖系统的发育和调节。其功能获得性突变（如R206H）导致进行性骨化纤维发育不良（FOP）。

ACVR1表达分布

ACVR1表达在微胶质细胞，少突神经胶质细胞前体细胞，兴奋性神经元细胞，抑制性神经元细胞中，在腺上皮细胞，鳞状上皮细胞，特化上皮细胞，内分泌细胞，间充质细胞，免疫细胞中也有少量表达。

（数据来源 uniprot）

ACVR1的结构

人激活素A受体I型（ACVR1）基因，位于染色体2q23-q24，ACVR1蛋白是BMP/TGFβ受体家族的成员，包含一个胞外N -末端配体结合域、一个跨膜（TM）结构域、一个胞内富含甘氨酸-丝氨酸（GS）结构域和一个蛋白激酶（PK）结构域。位于GS结构域的螺旋-环-螺旋中的环包含了磷酸化后ACVR1激活的关键残基。作为I型受体，ACVR1与II型受体BMPR2、ACVR2A和ACVR2B形成异四聚体受体复合物。这种复合物由两个I型和两个II型受体组成。当配体与异聚复合物结合时，II型受体将I型受体的GS结构域转磷酸化。因此，I型受体的激酶结构域被激活，随后磷酸化SMAD1/5/8蛋白，转导信号。

（数据来源 Valer JA, et al. Cells. 2019）

ACVR1的信号转导调控

ACVR1可以触发经典SMAD1/5/8或非SMAD信号转导通路。

经典SMAD信号通路

当配体BMP（例如BMP6/7/9）和激活素（例如激活素A/B）结合后，ACVR1与II型受体形成复合物，磷酸化SMAD1/5/8，与SMAD4结合入核调控靶基因（如Runx2）。此通路主导软骨形成和骨发育，突变（如R206H）导致配体非依赖性激活及SMAD过度磷酸化，驱动异位骨化。

非SMAD信号转导通路

ACVR1通过MAPK（p38/ERK/JNK）、PI3K/AKT/mTOR和RhoA通路传递信号，激活RUNX2等转录因子并调控细胞骨架。这些通路与机械传导交叉对话，突变后协同放大成骨信号，尤其RhoA-YAP/TAZ轴误判微环境硬度促进病理性分化。

（数据来源 Mejias Rivera L, et al. Biomedicines. 2024）

ACVR1的靶向治疗

靶向ACVR1的治疗策略主要针对其突变导致的信号通路异常激活（如FOP、弥漫性脑桥胶质瘤/DIPG等疾病）。激活素A阻断抗体，例如garetosmab，抑制激活素A介导的信号传导。ACVR1 抑制剂，包括fidrisertib和zilurgisertib，抑制突变ACVR1受体的活性。

（数据来源 Anwar S, et al. Genes (Basel). 2023）

Garetosmab由再生元开发的一种全人源单克隆抗体，靶向抑制激活素A（Activin A）。该药物通过阻断激活素A与ACVR1的结合，抑制异常信号传导，用于治疗进行性骨化纤维发育不良 （FOP）。虽然2020年因临床试验中发生患者安全性事件被暂停，但已于2022年重新启动III期临床研究，并在中国提交了IND申请。再生元公布了其正在研究的司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）与trevogrumab（抗GDF8/抗肌生长抑制素）联合或不联合garetosmab疗肥胖的新型组合疗法。

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