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迈思生物承担了该研究中活性蛋白ZBP1的定制开发。

背景

基因组不稳定性作为癌症的典型特征，其根源在于DNA损伤反应（DDR）的缺陷。在癌细胞中，DNA双链断裂（DSBs）是威胁基因组完整性的主要损伤源，DSBs的修复主要通过两种机制：非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。多种模式识别受体（PRRs），包括cGAS、AIM2、DHX9、RIG-I、ZBP1等，能够识别胞质核酸（cNA），激活胞质免疫通路，从而诱导干扰素（IFN）生成并引发促炎反应。ZBP1是一种经典的模式识别受体（PRR），参与调节程序性细胞死亡和固有免疫应答。然而，ZBP1在细胞核中的作用仍未明确。目前尚不清楚ZBP1是否与其他模式识别受体以类似方式影响DNA损伤反应（DDR）。

2025年10月28日华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科团队在Drug Resistance Updates上发表了一篇名为“ZBP1 antagonizes MRE11-mediated DNA end resection and confers synthetic lethality to PARP inhibition in ovarian cancer ”的研究，本研究揭示了ZBP1在DNA双链断裂（DDR）修复中的调控机制。当外源性DNA损伤被诱导时，核内ZBP1会聚集在双链断裂位点，并被ATM激酶在丝氨酸106位点磷酸化。磷酸化的ZBP1随后与MRE11结合，阻止下游末端切除反应，从而阻断同源重组（HR）修复。研究发现，卵巢癌患者中ZBP1高表达水

平与多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的合成致死效应敏感性显著相关，这种药物在HR缺陷型肿瘤中疗效更佳。

研究结果

通过免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）、构建ZBP1截短体和点突变，免疫荧光等实验，结果表明ZBP1参与并负调控DNA双链断裂（DSB），ZBP1被招募到DSB位点，并特异性抑制HR修复途径。ZBP1通过抑制DNA末端切除来阻碍HR。

通过Co-IP、GST Pull-Down、体外核酸酶活性实验，发现ZBP1通过直接结合MRE11并抑制其核酸酶活性，从而抑制DNA末端切除。ATM介导的ZBP1磷酸化调控其与MRE11的结合及HR抑制功能。

通过在卵巢癌和乳腺癌细胞中过表达ZBP1，进行CCK-8细胞活力检测和Annexin V流式细胞术凋亡检测；建立小鼠皮下移植瘤模型。发现ZBP1通过抑制HR，在体外和体内均赋予肿瘤对PARP抑制剂的合成致死敏感性。ZBP1可作为预测卵巢癌患者对PARP抑制剂治疗响应的潜在生物标志物。

总结

在DNA损伤后，ZBP1被ATM磷酸化，进而直接结合MRE11并抑制其核酸酶活性，最终抑制DNA末端切除和HR修复。这一机制的发现，不仅解释了ZBP1高表达为何能增强PARP抑制剂疗效，更重要的是确立了ZBP1作为预测PARP抑制剂反应的潜在生物标志物，为卵巢癌的精准治疗提供了新的理论基础和临床策略。