半乳糖凝集素3（LGALS3 ）又称为MAC2 ，Gal-3，IgE结合蛋白，参与急性炎症反应，包括中性粒细胞激活和粘附、单核细胞巨噬细胞的趋化作用、凋亡中性粒细胞的调理作用以及肥大细胞的激活。与TRIM16一起，协调膜损伤识别与核心自噬调节因子ATG16L1和BECN1的动员，以响应受损的内膜。在心、肝、肾、肺纤维化和炎症、COVID-19引起的呼吸道感染以及神经炎症性疾病中发挥重要作用。
（数据来源 Bouffette S, et al. Trends Pharmacol Sci. 2023）
LGALS3 的表达分布
LGALS3 在人组织细胞中广泛表达，包括免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和活化的T和B细胞）、上皮细胞（远端肠上皮细胞、近端肠上皮细胞）、内皮细胞和感觉神经元中都有表达。
（数据来源 unprot）
LGALS3 的结构和其受体
LGALS3 是一种分泌蛋白，也可以定位细胞质和细胞核，由250个氨基酸组成，分子量大约35kDa。Gal-3是唯一能够形成五聚体的半乳糖凝集素。
C端结构域：一个高度保守的糖识别域。这是其结合含β-半乳糖苷糖类配体的核心部位。碳水化合物识别域（CRD）是一个由约130个氨基酸组成的β-三明治折叠，包含一个溶剂暴露的浅沟，用于结合糖类。S面是六链β片层，是糖结合的主要位点。F面是五链β片层，是新发现的别构抑制剂（如PTX-013）的作用位点。
中间结构域：一个富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸和酪氨酸的重复序列。该区域类似于胶原蛋白，对蛋白质的稳定性和功能调节具有重要作用。
N端结构域：一个短的无序结构域。这是LGALS3最独特的部分，介导了其多聚化以及与其他蛋白质的非糖依赖相互作用。
它还可以通过其N端结构域通过类似于液-液相分离的过程或通过其C端结构域自缔合形成低聚物，这一过程称为C型自缔合。
（数据来源 Bouffette S, et al. Trends Pharmacol Sci. 2023）
LGALS3 在疾病中的作用
在炎症中的作用：通过Gal-3-TLR4相互作用激活炎症信号通路（如MyD88/NF-κB）。与NLRP3炎症小体轴相互作用，促进IL-1β/IL-18的成熟和分泌。形成“半乳凝素因子”，与趋化因子（如CXCL12）和细胞因子（如IFN-γ）形成异源二聚体，调节免疫细胞迁移和功能。
在纤维化中的作用：LGALS3是驱动纤维化的核心分子，它通过激活巨噬细胞、放大慢性炎症信号，并将炎症反应导向失控的组织修复过程。它直接促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并驱动上皮细胞/内皮细胞发生间质转化，导致产生过量胶原蛋白的细胞增多，从而加剧器官的组织硬化与功能丧失。LGALS3已成为一个关键的纤维化生物标志物和治疗靶点，在心脏、肝脏、肺和肾脏等多种器官纤维化模型中，抑制其功能已被证实能有效缓解病理进程。
（数据来源 Bouffette S, et al. Trends Pharmacol Sci. 2023）
Gal-3是驱动神经炎症的核心分子：在神经退行性疾病中，Gal-3由激活的小胶质细胞大量表达和释放，通过与关键模式识别受体（如TLR4和TREM2）相互作用，放大炎症反应，加剧神经元损伤。
在阿尔茨海默病中扮演有害角色：在AD中，Gal-3是Aβ斑块相关小胶质细胞的标志性蛋白，它作为TREM2的配体，有害地调节炎症反应并促进病理进展；基因敲除或抑制Gal-3能显著减轻AD模型小鼠的病理和认知缺陷。
（数据来源 García-Revilla J, et al. Cell Death Dis. 2022）
LGALS3 的靶向治疗
TB-006是一种针对Galectin-3的人源化单克隆抗体，由TrueBinding开发，可能是治疗阿尔茨海默病的革命性药物，目前处于临床2期研究阶段。
除了淀粉样斑块外，另一种关键蛋白质凝集素-3（Gal3）也与阿尔茨海默病（AD）的发病机制有关。在AD患者的脑中，发现Gal3的水平异常升高，它与淀粉样β（Aβ）结合并促进其聚集。作为分子支架，Gal3促进Aβ自组装成有毒寡聚体和斑块。这些Aβ沉积在神经元表面，扰乱突触信号传导，导致AD中的认知下降。TB006通过选择性结合Gal3，TB006抑制其粘附功能，从而防止Aβ的聚集并促进现有斑块的溶解。这种机制恢复了突触的完整性，可能减轻神经毒性并改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
TB001是开发的另外一款靶向Gal3的单克隆抗体，目前处于临床前研究阶段，在两种转基因（APPSwe，5xFAD）和Abeta注射诱导的阿尔茨海默病小鼠模型中，仅仅经过两周的mTB001（TB006的替代品）治疗，就显著减少了总Abeta斑块和其他神经退行性生物标志物，使用TB001治疗显著改善了依赖海马体的空间记忆认知功能。
（数据来源 TrueBinding官网）
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