癫痫蛋白6同源物（SEZ6）SEZ6是一种参与神经元发育的细胞表面I型跨膜蛋白，其在成人组织中的表达几乎仅限于中枢神经系统。SEZ6的异常表达与癫痫、精神分裂症和阿尔茨海默病等神经发育和精神疾病有关。目前正作为神经内分泌恶性肿瘤中的一种新型靶点。
SEZ6的表达分布
SEZ6其表达主要局限于中枢神经系统组织和垂体，在包括结肠、胃、胰腺和小肠在内的胃肠道组织中可检测到低水平表达，睾丸也表现出相似的低水平表达。SEZ6主要由神经元细胞表达，在胚胎和新生儿阶段发育中的前脑中表达水平尤为高。出生后表达逐渐减少，在成年大脑中，SEZ6主要位于大脑皮层的V层和VI层、海马体的CA1区、纹状体和嗅管中，而在大多数其他区域表达较弱或缺失。在恶性肿瘤中，SEZ6似乎被高等级神经内分泌癌细胞选择性表达。
（数据来源 uniprot）
SEZ6的结构
SEZ6是一种N-糖基化的I型跨膜蛋白，全长蛋白由994个氨基酸组成，由五个短共识重复（SCR）结构域和三个CUB结构域组成（命名自补充C1r/C1s、Uegf、Bmp1），并具有一个短的细胞质结构域。SEZ6是β-分泌酶BACE1的重要生理底物，切割位点紧邻跨膜区，释放可溶性胞外域 sSEZ6，这一切割过程在神经元中高度特异性发生，且对SEZ6的功能至关重要。与APP等BACE1的其他底物不同，当BACE1功能受抑制时，SEZ6无法被其他蛋白酶切割以补偿这一过程。因此，脑脊液中SEZ6的水平可作为BACE1活性的直接指标。这可用于评估BACE1抑制剂的疗效。
（数据来源 protter）
SEZ6在疾病中的作用
SEZ6最早因惊厥模型被克隆，基因变异与癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病相关；作为BACE1 底物，参与Aβ代谢通路；缺失会造成神经元树突形态异常、突触功能受损、短期记忆与认知灵活性下降。ASCL1驱动SEZ6在SCLC等神经内分泌肿瘤上调，维持肿瘤神经内分泌表型；SEZ6高表达与甲状腺髓样癌分期晚、甲状腺外侵犯相关；在SCLC中，表达不局限于局限期，转移灶同样维持高表达，适配晚期、复发难治患者的靶向干预；对比DLL3，SEZ6在SCLC中表达丰度更高，二者可共存，存在联合用药潜力。
（数据来源 Ghaemi B, et al.Cancer Res. 2026）
SEZ6的靶向治疗
SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤（NENs）中高表达，包括高等级神经内分泌肿瘤（NETs）/神经内分泌癌（NECs），以及中枢神经系统（CNS）肿瘤，在血脑屏障外的正常组织中表达有限。SEZ6在SCLC肿瘤细胞上高表达，其表达在SCLC疾病阶段和治疗方案中保持稳定。SEZ6被选为开发新型抗体药物偶联物（ADCs）的靶点，这些ADCs携带旨在杀死神经内分泌肿瘤细胞的有效载荷。除了抗体药物偶联物之外，SEZ6可能作为其他新型癌症治疗递送方式（如T细胞衔接器、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法和放射性药物。
（数据来源 Gezelius E, et al.Clin Cancer Res. 2025）
ABBV-011由AbbVie开发的首个针对SEZ6的ADC，由与calicheamicin基载荷偶联的抗SEZ6单克隆抗体SC17组成。ABBV-011 I期试验报告了初步的临床活性，该试验纳入了接受过≥1种铂类化疗方案治疗后复发或难治性小细胞肺癌患者（NCT03639194），在总体人群（N=98）中，客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）分别为19%和69%，其中37%（59例）的患者临床获益维持至少12周。剂量扩展队列的缓解率相当，ORR为25%，CBR为65%。既往治疗线数≥2线或无治疗间期<90天的患者可观察到疗效，而这些因素被认为是预测后续治疗反应不良的因素。最常观察到的治疗相关不良事件包括疲劳（50%）、恶心（42%）、血小板减少（41%）和食欲下降（40%）。在总体队列和剂量扩展队列中，≥3级肝毒性的发生率分别为12%和13%。值得注意的是，2例患者发生了3级静脉闭塞性疾病，在采取支持性措施后缓解。本试验未描述对神经或认知功能有不良影响。ABBV-706正在进行小细胞肺癌的II期和III期试验，以及治疗包括中枢神经系统（CNS）肿瘤和神经内分泌肿瘤（NETs）/神经内分泌癌（NECs）在内的晚期实体瘤的I期试验。
（数据来源 Gezelius E, et al.Clin Cancer Res. 2025）
ABBV-706由AbbVie开发的，由相同的单克隆抗体SC17组成，但使用拓扑异构酶ⅰ抑制剂作为细胞毒性载荷，临床前证据表明，在SCLC和其他表达SEZ6的神经内分泌癌模型中，ABBV-706的肿瘤抑制效果优于ABBV-011。在第一项纳入SCLC（N=23）、其他神经内分泌肿瘤（N=25）和高级别CNS肿瘤（N=5）的人体研究（NCT05599984）中，在整个队列（67）中证实的ORR为43.8%，CBR为91.7%。按肿瘤类型进行亚组分析，SCLC的ORR为60.9%，NEN为28%。5例原发性中枢神经系统肿瘤患者未观察到缓解。不良事件主要为血液学，包括贫血（60%）、中性粒细胞减少（49%）和血小板减少（38%）以及疲劳（66%）。在这项早期试验中，未报告神经或肝毒性，ABBV-706的良好特性导致ABBV-011的开发停止。
（数据来源 AbbVie官网）
HWK-206是Whitehawk Therapeutics 开发的一种靶向SEZ6和TOP1的抗体药物偶联物，采用双表位结合（或双靶向）策略，这有望提高ADC的内化和疗效。HWK-206是目前正在研发的用于小细胞肺癌的唯一双靶向ADC。在临床前模型中，HWK-206已显示出超越现有治疗方法及其他在研单表位ADC的潜力。
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