血管生成素相关蛋白4（ANGPTL4）又称为ARP4，HFARP，PGAR。属于ANGPTL蛋白家族，该家族由八种分泌型糖蛋白组成（ANGPTL1-8）。ANGPTL4介导脂蛋白脂肪酶（LPL）的失活，从而在调节血清中甘油三酯的清除以及脂质代谢中发挥作用。ANGPTL4已被证明参与多种生物过程，包括葡萄糖和脂质代谢、血管生成以及伤口愈合，并对2型糖尿病、心血管疾病（如动脉粥样硬化）和肾脏疾病以及癌症等疾病具有潜在影响。
ANGPTL4的表达分布
ANGPTL4在胎盘、心脏、肝脏、肌肉、胰腺和肺中高表达，但在大脑和肾脏中表达较少。细胞水平主要表达在顶端鳞状上皮细胞、分泌细胞、肠细胞、腺泡细胞中。
（数据来源 uniprot）
ANGPTL4的结构和功能
ANGPTL4基因位于19p13.3染色体上，ANGPTL4编码一种糖蛋白，由406个氨基酸组成，该糖蛋白由一个N端信号肽（用于分泌）、一个N端螺旋-螺旋结构域、一个C端纤维蛋白原样结构域以及这两个结构域之间的连接区组成。连接区包含一个底物识别位点，该位点被前蛋白转化酶（PCs）切割，从而释放出含有螺旋-螺旋结构域的N肽（nANGPTL4）和含有纤维蛋白原样结构域的C肽（cANGPTL4）。
在切割之前，ANGPTL4通过nANGPTL4中的形成二硫键的半胱氨酸残基形成寡聚体。切割之后，ANGPTL4从细胞中释放，此时nANGPTL4保持寡聚状态，而cANGPTL4则解离为单体。结合和抑制LPL活性的能力仅限于nANGPTL4和全长ANGPTL4，而cANGPTL4已知参与多种与脂质无关的过程。
（数据来源 Biterova E, et al. Sci Rep. 2018）
nANGPTL4介导ANGPTL4的寡聚化，并与LPL结合以调节脂蛋白代谢。介导脂蛋白脂肪酶（LPL）的失活，从而在调节血清中甘油三酯的清除以及脂质代谢方面发挥重要作用。cANGPTL4参与能量消耗以及多种非脂质相关过程，包括血管生成、炎症、氧化应激、血管通透性和伤口愈合。
（数据来源 Ramos P, et al.Cancers (Basel). 2025）
ANGPTL4在疾病中的作用
ANGPTL4在炎症中的作用：ANGPTL4通过自分泌/旁分泌方式与整合素和/或NRP结合，随后激活FAK、SRC、Rac1、Profilin-1和RhoA的活性，进而激活PI3K/AKT、JAK/STAT3、ERK和NF-κB信号通路。这些作用促进炎症并介导组织破坏。另一方面，ANGPTL4的抗炎活性可能归因于其对SRC和ERK通路的特异性抑制。NF-κB信号通路在炎症中具有双向性。ANGPTL4抑制LPL活性，控制FA摄取，并调节循环富含TG的脂蛋白。ANGPTL4的上调导致血浆TG衍生FA摄取减少，并降低FA诱导的氧化应激、脂质过氧化和炎症。
（数据来源 Zuo Y,et al. Inflamm Res. 2023）
ANGPTL4在心血管疾病中的作用：在造血细胞中，ANGPTL4作为一种保护分子，可防止巨噬细胞的脂质过载，并减轻动脉粥样硬化。来自不同组织（包括脂肪组织）的分泌型ANGPTL4与脂蛋白脂酶（LPL）结合并抑制其分解脂肪的活性，导致储存毛细血管（WAT）和代谢组织（心脏、肌肉、BAT）中富含甘油三酯的脂蛋白（TRL（VLDL和乳糜微粒））对甘油三酯（TAGs）的水解减少。这些组织中ANGPTL4的缺失增加了LPL活性，加速了TRL的分解代谢，减少了循环中的TAG和LDL-C，从而防止了动脉粥样硬化的进展。相反，ANGPTL4在巨噬细胞中发挥动脉粥样硬化保护作用，防止中性脂质超载、促炎激活和凋亡。
（数据来源 Aryal B, et al. Trends Mol Med. 2019）
ANGPTL4在癌症中的作用：ANGPTL4在癌症中的功能因癌症类型而异。它能促进肥胖驱动的乳腺癌进展和透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的血管生成，调节ccRCC和结直肠癌（CRC）中的癌细胞代谢，促进胰腺癌的侵袭，促进循环癌细胞的细胞存活和上皮-间质转化（EMT），通过增加肺血管通透性促进肺转移的播散，并促进脑转移。
（数据来源 Ramos P, et al.Cancers (Basel). 2025）
ANGPTL4的靶向治疗
MAR001是一种靶向ANGPTL4的单克隆抗体，由诺华生物研发，在非人灵长类动物中使用9个月后显示出安全性和耐受性，这支持向人类研究进展。从2013年11月24日至2024年7月1日，在多剂量1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照研究中，55例参与者被随机分配接受150 mg（10例参与者）、300 mg（9例参与者）或450 mg（17例参与者）的安慰剂（19例参与者）或MAR001皮下注射，之后是12周的安全性随访期。MAR001安全且总体耐受性良好，未观察到与治疗相关的全身炎症生物标志物升高，也未观察到通过MRI评估的肠系膜淋巴结大小或炎症的变化。MAR001（450 mg）使经安慰剂校正的第12周甘油三酯平均降低了52.7%（90% CI -77.0 ~-28.3），残余胆固醇平均降低了52.5%（-76.1 ~-28.9）。使用MAR001抑制ANGPTL4可安全有效地降低循环甘油三酯和残余胆固醇。这些试验的结果支持对MAR001进行进一步研究和开发，将其作为一种有前景的潜在降脂疗法，以降低ASCVD风险。
（数据来源 Cummings BB, et al.Lancet. 2025）
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