二聚化胶原蛋白受体1（DDR1）是一种胶原蛋白激活的受体酪氨酸激酶，它调控多种细胞过程（癌细胞的粘附、迁移和代谢重编程，同时调节癌相关成纤维细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）从而重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。
（数据来源 Xu X, et al. Front Immunol. 2026）
DDR1的表达分布
DDR1主要表达在不同组织的上皮细胞中，包括角质细胞、呼吸道支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、肠上皮和肾小球上皮细胞。DDR1还表达于其他细胞类型，如血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和神经系统的少突胶质细胞。上皮细胞不对称排列的细胞膜具有顶端和基底侧，对于维持许多器官的生理稳态至关重要。
（数据来源 uniprot）
与正常组织相比，DDR1在多种肿瘤中高表达，包括BLCA、BRCA、CHOL、ESCA、HNSC等。DDR1的异常表达会导致一系列肿瘤的发生，包括胃癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等。
（数据来源 Tian Y, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023）
DDR1的结构和其受体
DDR家族是一类单跨膜蛋白，由胞外N端盘状同源（DS）结构域和DS样结构域、膜邻结构域以及C端酪氨酸激酶结构域组成。DDR1存在于五种由选择性剪接产生的剪接变体中，包括DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e。其中，DDR1a、DDR1b和DDR1c编码包含胞内激酶结构域的全长受体，而DDR1d和DDR1e则是缺乏激酶活性的截短变体。
DDR1通过其DS结构域与I-IV型和VIII型胶原蛋白结合。在与三螺旋胶原蛋白结合后，DDR1在形成紧密堆积的簇之后，会在相邻的二聚体之间发生跨二聚体自磷酸化。
（数据来源 Su H, et al. Trends Cell Biol. 2024 ）
DDR1在癌症中的信号转导
DDR1在PDAC中的作用：COL I激活DDR1-PYK2和α2β1整合素-FAK，以刺激细胞增殖和转移。这两个受体复合物均依赖于p130 CAS-RAP1-JNK1-c-Jun级联反应。COL VIII通过DDR1-PI3K-AKT和整合素-FAK-NF-κB级联反应促进PDAC进展。cCOL I通过与DDR1结合激活NF-κB-p62-NRF2-TFAM模块，刺激MP、线粒体生物发生、生物能、炎症和肿瘤生长，而iCOL I则通过导致DDR1降解产生相反的效果。cCOL I-DDR1信号通过PKCθ-SYK-NF-κB信号级联反应诱导CXCL5表达，从而调节肿瘤微环境。肿瘤细胞来源的α1(I)同源三聚体激活DDR1和α3β1整合素，并通过FAK-PI3K-AKT通路抑制肿瘤免疫。
TNBC：在TNBC小鼠模型中，COL诱导DDR1外域（ECD）脱落导致波浪状COL纤维排列，从而抑制T细胞浸润。在人类TNBC模型（MDA-MB-231）中，COL III激活DDR1通过激活STAT1维持波浪状COL III的产生，以限制癌细胞增殖。在Luminal BCa模型中，DDR1抑制通过未知机制促进肿瘤生长。
HNSC：DDR1在响应COL VIII和COL XI时促进肿瘤生长。肿瘤来源的波浪状COL III通过DDR1-STAT1信号通路维持肿瘤休眠。
HCC：cCOL I激活的DDR1通过PI3K-AKT通路和PSD4-ARF6-p38-ERK-c-Jun级联反应促进肿瘤生存。COL XV通过未知机制下调DDR1表达。
（数据来源 Su H, et al. Trends Cell Biol. 2024 ）
DDR1在肿瘤免疫逃逸中的作用
T细胞功能的调节：DDR1通过物理排斥和直接功能调节免疫细胞来抑制抗肿瘤免疫。在癌细胞中，DDR1的激活通过释放免疫抑制性细胞因子和上调PD-L1的表达来抑制T细胞功能。与此同时，T细胞中的DDR1促进T细胞的迁移和增殖。
对免疫抑制细胞功能的直接调控：DDR1在人类单核细胞分化为巨噬细胞的过程中表达。在炎症反应中，与胶原蛋白结合的DDR1b亚型的激活通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-kappaB依赖的方式，促进了人类巨噬细胞的分化，并增加了细胞因子/趋化因子（包括IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和MCP-1）的产生。
（数据来源 Xu X, et al. Front Immunol. 2026）
DDR1在多个细胞区室中发挥着依赖于环境的多种功能。肿瘤细胞中的DDR1介导依赖激酶的细胞内信号级联以及依赖于细胞外结构域（ECD）的激酶非依赖性功能，包括MMP依赖性地释放可溶性DDR1-ECD、胶原纤维的排列以及通过NMIIA/TRPV4形成物理免疫屏障。在基质区室中，DDR1调节癌相关成纤维细胞（CAFs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、内皮细胞和肝星状细胞（HSCs），以驱动细胞外基质重塑、机械感知、促炎细胞因子分泌和血管生成。在免疫区室中，细胞内在的DDR1调节T细胞3D胶原迁移，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2样极化；肿瘤细胞来源的CXCL5在DDR1下游招募中性粒细胞并触发NET形成，以支持转移。不同的胶原蛋白状态决定了DDR1是驱动肿瘤抑制还是肿瘤促进的输出。
（数据来源 Xu X, et al. Front Immunol. 2026）
DDR1的靶向治疗
由于DDR1在实体瘤中的作用，目前针对DDR1开发了许多药物，例如靶向DDR1的ADC，单克隆抗体，小分子化药等。
（数据来源 Tian Y, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023）
IM-1617是一种靶向ROR1的抗体药物偶联物，由immunome开发，用于治疗实体瘤。临床前体内疗效研究显示，在源自黑色素瘤、食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌及其他实体瘤的肿瘤模型中，IM-1617单次临床相关剂量后可实现肿瘤消退。一项针对非人灵长类动物的初步研究发现其毒性与TOP1载荷类药物一致，提示具有较宽的治疗窗口。
PRTH-101是一种靶向DDR1的单克隆抗体用于治疗晚期恶性实体瘤，转移性实体瘤，非小细胞肺癌，在临床前研究中可通过改变胶原纤维排列改善免疫细胞浸润，目前正在Ⅰ期临床研究中，尚不能据此推断临床疗效。
T4H11-DM4（maytansinoid微管抑制剂）是一种靶向DDR1的抗体药物偶联物，目前处于临床前研究阶段，在奥沙利铂耐药的异种移植模型中实现了肿瘤完全消退。DM4有效载荷诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。通过靶向耐药相关抗原，该策略可直接杀伤难治性细胞。ADC在治疗化疗耐药CRC人群方面显示出了希望，但需要进一步研究来确定其全部治疗潜力。
（数据来源 Tao Y, et al. Mol Oncol. 2019）
我们收集整理一批DDR1相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“DDR1”下载。
