淀粉样β前体蛋白（Amyloid-beta precursor protein，APP，AD1），作为细胞表面受体，在与神经元有关的神经突生长、神经元粘附和轴突发生表面发挥生理功能。APP分子在邻近细胞之间的相互作用促进突触生成。淀粉样前体蛋白（APP）对正常大脑发育、神经发生、神经元存活和突触传递至关重要。APP的稳态失调会导致淀粉样β（Aβ）在脑实质和脑血管中沉积和积累，从而导致阿尔茨海默病和脑血管淀粉样变性的发生。
（数据来源 Senkowska Z, et al. Ageing Res Rev. 2026）
APP的表达和结构
APP属于在人类大脑、肾脏和血小板中高表达的糖蛋白家族，APP是一种I型跨膜蛋白，具有大的细胞外N端域和短的细胞内C端域，这些域执行重要的生理功能。APP的细胞外结构域由几个具有不同结构特征的亚结构域组成。铜结合域（CuBD）由一个小型的β片层和一个α螺旋组成，该域结合铜离子。肝素结合域（HBD）由一个β片层和一个柔性环组成，该域与肝素和其他糖胺聚糖相互作用。生长因子样域与某些生长因子具有结构相似性，由一个β片层和一个短α螺旋组成。细胞外域的不同亚域以紧凑和球形的方式排列，使它们能够与各种配体和细胞外基质蛋白相互作用。APP的跨膜域是一个跨越细胞膜的单跨α螺旋。该螺旋是两亲性的，疏水残基面向膜，亲水残基面向细胞质和细胞外环境。跨膜区对于APP在细胞膜中的稳定性和定位非常重要，也参与APP与其他跨膜蛋白的相互作用。APP中的邻近跨膜区位于跨膜区附近，包含一个促进APP二聚化和与其他跨膜蛋白相互作用的GxxxG基序。APP的细胞质区包含几个保守基序，包括YENPTY，它可以与细胞内信号分子相互作用。细胞质区还参与APP运输和加工的调节，该区域的突变与增加患阿尔茨海默病（AD）的风险有关。
（数据来源 protter）
APP基因的替代剪接导致产生三种不同的编码695、751和770个氨基酸的同工型。APP695主要在脑神经元中表达，而血管内皮细胞主要表达APP751和APP770。APP770的胞外结构域包含一个富含半胱氨酸的球状结构域（E1）、酸性结构域（AcD）、KPI结构域、氧化-2结构域（Ox-2）和富含螺旋结构域（E2）结构域。Aβ从E2结构域延伸至细胞膜，并与由APP经γ-分泌酶介导的切割产生的C端细胞内结构域（AICD）相邻。人APP751没有Ox-2结构域，而APP695则同时缺乏Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂（KPI）结构域和Ox-2结构域。表达于血小板和血管内皮细胞中的APP的KPI结构域对于维持正常的止血过程至关重要。氧化-2结构域参与蛋白质-蛋白质相互作用和细胞信号传导。
（数据来源 Katusic ZS, et al. Pharmacol Ther. 2025）
APP处理途径
APP的处理有两个主要途径：淀粉样生成途径和非淀粉样生成途径。在非淀粉样形成途径中，APP首先被Aβ序列内α-分泌酶切割，从而产生sAPPα表面结构域。接着由γ-分泌酶进一步加工，释放出p3片段。而在淀粉样形成途径中，β-分泌酶（BACE1）切割APP生成sAPPβ表面结构域。随后由γ-分泌酶进一步加工，释放出具有毒性作用的Aβ片段。
（数据来源 Katusic ZS, et al. Pharmacol Ther. 2025）
APP的细胞调控和代谢
APP的消化代谢周期通过细胞内吞系统分泌；磷酸化AICD与JNK相互作用导致细胞死亡，与JUN N末端激酶相互作用蛋白（JIP）相互作用导致细胞分化，与Fe65或JIP相互作用导致基因转录的核转运和调控（NMDAR）。钙离子（Ca2+）和谷氨酸（Glu）共同激活NMDA受体（NMDAR）。NMDAR受体激活增强AMPA受体（AMPARs）的膜表达并激活核转录因子。
（数据来源 Chen J,et al. Aging Dis. 2024）
APP的靶向治疗
在阿尔兹海默病（AD）中针对APP的靶向治疗方式主要是免疫疗法，这种策略主要依赖于增强B和T淋巴细胞等免疫细胞，并激活小胶质细胞以提高其吞噬能力。免疫疗法治疗减少了细胞外促炎抗原的水平，刺激了小胶质细胞对有毒聚集体的清除，并减轻了潜在的有害小胶质细胞炎症反应，从而产生神经保护作用，延缓疾病的进展。目前已经有2款抗体药物（Lecanemab，Aducanumab）获得FDA批准，还有大量抗体药物在临床研究中。
Anselamimab是一种靶向APP的单克隆抗体，由AstraZeneca开发，通过与错误折叠的淀粉样蛋白纤维上的氨基酸靶点特异性结合，Anselamimab促进淀粉样蛋白沉积的破坏和清除，同时不破坏天然的游离轻链。CARES临床项目包括两个并行的全球性、三期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，评估anselamimab联合标准治疗（SoC）在患有轻链（AL）淀粉样变性并有心脏受累的患者中的有效性和安全性。CARES 3期临床项目在整个轻链型淀粉样变性人群中未达到主要终点，但证明了Anselamimab作为kappa轻链型淀粉样变性的潜在首个抗纤维疗法。
（数据来源 Chen J,et al. Aging Dis. 2024）
Sabirnetug（ACU193）是一种免疫治疗药物候选物，旨在选择性地靶向有毒的可溶性淀粉样β寡聚体（AβOs）。由于AβOs是阿尔茨海默病相关病理和神经退行性变的早期触发因素和持续驱动因素，Sabirnetug通过阻止有毒的AβOs与树突刺突结合，从而帮助保持神经元功能，来解决阿尔茨海默病的根本原因。NCT06335173是一项全球性的第二阶段临床试验，旨在评估静脉注射Sabirnetug在早期阿尔茨海默病中的疗效和安全性。
（数据来源 Acumen Pharmaceuticals官网）
Trontinemab（RG6102）是一种用于阿尔茨海默病的实验性Brainshuttle™双特异性2+1淀粉样蛋白β抗体，经过特殊设计以增强进入大脑的能力，从而快速减少淀粉样蛋白。Trontinemab被设计用于高效通过血脑屏障，靶向聚集形式的淀粉样蛋白β，并清除大脑中的淀粉样斑块。2025年4月3日Roche宣布，trontinemab Phase Ib/IIa Brainshuttle™研究展示了剂量依赖性快速清除大脑中的淀粉样蛋白以及Elecsys® pTau181血浆测试排除淀粉样蛋白病理的潜力，Trontinemab具有良好的安全性和耐受性。目前该药物正在临床3期研究阶段。
（数据来源 Roche 官网）
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