GM1是神经元膜的重要组成部分，存在于细胞体和神经末梢。据报道，在帕金森病患者中，GM1的减少是导致基本功能过程失败并最终导致神经元死亡的累积细胞损伤的原因。岩藻糖基化的单唾液酸四己糖神经节苷脂（Fucosyl-GM1）在正常组织中表达很少，但在各种癌症中过度表达，尤其是小细胞肺癌，这表明其具有很强的靶向治疗潜力。

Fucosyl-GM1的结构和合成

神经节苷脂GM1是一种两亲性化合物，具有平衡了脂质部分（神经酰胺）亲水性和脂质头部集团的亲水性的碳水化合物头部集团，插入到膜的外层。

肿瘤相关神经节苷脂由乳糖神经酰胺（LacCer）在GM3合酶ST3Gal V的作用下合成，ST3Gal V将第一个唾液酸残基转移到LacCer上，形成GM3（a系列神经节苷脂的前体）。GM3的延长由β4GalNAc T1和β3Gal T4的顺序作用完成，形成GM1，然后由α1,2-岩藻糖基转移酶FUT1和FUT2进一步岩藻糖化形成Fucosyl-GM1。

（数据来源 Groux-Degroote S, et al. Int J Mol Sci. 2021）

Fucosyl-GM1的靶向治疗

Atigotatug（BMS-986012）是Bristol-Myers Squibb开发的一种靶向Fucosyl-GM1的人源G1单克隆抗体，用于治疗广泛期小细胞肺癌，局限期小细胞肺癌，作为肿瘤靶向先天免疫诱导剂，具有高亲和力和特异性地结合Fucosyl-GM1，并通过抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬作用和补体依赖的细胞毒性诱导肿瘤细胞死亡。Nivolumab是一种抗PD-1抗体，能够恢复T细胞活性和抗肿瘤免疫反应，驱动T细胞介导的细胞毒性并相关的肿瘤抗原释放。联合使用Atigotatug和Nivolumab的治疗已被证明通过这些不同的但互补的作用机制增强肿瘤细胞死亡，可能实现更深层次和更持久的肿瘤控制。III期TIGOS评估了Atigotatug和Nivolumab联合化疗在ES-SCLC中的效果。双重先天性和适应性免疫激活设计旨在增强肿瘤杀伤。

（数据来源 Paz-Ares LG, et al.Clin Lung Cancer. 2026）

SC134-Deruxtecan是一种针对小细胞肺癌治疗的岩藻糖-GM1靶向ADC，SC134特异性靶向 FucGM1，没有与GM1的交叉反应，具有纳米摩尔的亲和力。对SC134 FucGM1结合位点的计算机模拟显示了一个相对狭窄的结合口袋，由终端的三个糖基通过多种岩藻糖结合相互作用占据。SC134与FucGM1的结合导致有效的内化，半衰期为6.9小时，溶酶体共定位，最终在各种有效负荷下显示出亚纳米摩尔的药物递送效率。将SC134与DAR 8及可裂解连接子共价偶联后，在体外对DMS79和DMS153等SCLC细胞系表现出有效的（纳摩尔级）杀伤活性，同时对FucGM1阴性的AGS细胞具有浓度依赖性的旁观者效应杀伤。此外，ADCC作用进一步增强了SCLC细胞的杀伤效果。在3mg/kg SC134-德鲁克替康剂量下，观察到显著的体内DMS79异种移植杀伤效果，且耐受性良好。

（数据来源 Heath B, et al.J Transl Med. 2025）

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