白蛋白（albumin，ALB）主要由肝脏合成，是循环系统中最丰富的血浆蛋白，其中人血清白蛋白（HSA）在临床上最为重要。由于白蛋白其出色的生物相容性、长半衰期和显著的结构适应性，它已成为一种多功能药物递送平台。已开发出多种基于白蛋白的药物递送系统（ADDS），包括纳米颗粒（NPs）、共轭物、胶束、微球和杂交载体。由于白蛋白的天生特性和临床优势，基于白蛋白的系统可能在治疗影响循环和淋巴系统的疾病中发挥重要作用，包括白血病和淋巴癌，以及血液传播疾病，如肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）、疟疾、埃博拉病毒等。
（数据来源 Murphy G, et al. J Control Release. 2025）
ALB的结构
白蛋白是一种球状的两亲性蛋白质，由一条包含585个氨基酸的多肽链组成。其结构包含三个同源结构域（I、II、III），折叠成心形结构。每个结构域均由两个具有共同结构模体的亚结构域（A、B）构成。该蛋白主要由α-螺旋组成，分子量约为66 kDa。DI包含脂肪酸结合位点1、游离半胱氨酸（C34）以及药物结合位点3。脂肪酸结合位点2和金属结合位点位于DI与DII之间。DII包含药物结合位点1（Sudlow位点I）以及脂肪酸结合位点6和7。DIII包括药物结合位点2（Sudlow位点II）以及脂肪酸结合位点3、4和5。白蛋白可在脂肪酸结合位点（FA1-FA7）、疏水性的Sudlow I和II位点，以及蛋白质疏水腔内的药物结合口袋结合多种药物。白蛋白的结构具有高度的灵活性和适应性，使其成为药物递送系统和医疗器械涂层等多种应用的理想候选材料。
（数据来源 Zhou X,et al.Adv Colloid Interface Sci. 2026）
ALB的信号通路和调控
HSA具有降低阿尔茨海默病肝硬化患者血浆中炎症细胞因子水平的能力，人血清白蛋白（HSA）通过阻断内体区室中的Toll样受体（TLR）信号通路，在白细胞中发挥免疫调节作用。HSA被白细胞内化后，可在内体中抑制由细菌单链CpG-DNA诱导的炎症性细胞因子产生。该DNA结合其特异性受体TLR9，并通过招募髓样分化初级反应基因88（MyD88）启动信号转导。HSA还能抑制其他内体TLR，如TLR3和TLR4。TLR3可被双链RNA（如聚（I:C））激活，而TLR4在与脂多糖（LPS）结合后会转移至内体。TLR3和TLR4均通过含TIR结构域的分子传递信号。HSA的免疫调节作用并没有损害吞噬作用、凋亡细胞吞噬作用和细胞内ROS生成等白细胞的防御机制，因此似乎不会引起免疫抑制。这些发现表明，与报道的其他细胞类型（如肝细胞和内皮细胞）类似，白蛋白在白细胞中内化，并通过与内体TLR信号传导途径的相互作用来调节对PAMPs的反应。
（数据来源 Casulleras M, et al.Cells. 2020）
ALB的应用
白蛋白可通过与抗体药物偶联或融合，利用其与新生儿Fc受体（FcRn）的高亲和力结合特性，使药物在体内避免被快速清除，从而延长半衰期。例如，将白蛋白与抗体片段或全抗体连接，可显著增加药物在血液循环中的停留时间，减少给药频率，提高药物疗效。
Volenrelaxin也称为LY3540378，是一种重组人松弛素类似物，通过与血清白蛋白结合来延长半衰期。在一项首次人体1期研究（NCT04768855）中，volenrelaxin在健康受试者中表现出良好的安全性和耐受性，并在广泛的剂量范围内显示出有效性。Volenrelaxin 被发现适合每周一次的皮下给药，且不良事件一般较轻。
Gefurulimab（ALXN1720）是一种靶向C5的VHH，由一个N端与白蛋白结合的VHH片段通过柔性连接子与C端的C5结合VHH片段连接而成。由于肾清除迅速，一个大小约为13至14 kDa的纯化C5阻断型VHH预计半衰期较短。Gefurulimab引入了可与白蛋白结合的VHH，使其能够通过血清白蛋白运输，而白蛋白因FcRn介导的循环回收作用，具有更长的循环半衰期。
Gocatamig是一种靶向DLL3×HSA×CD3的三特异性T细胞激活构建体。其具有小分子量（约50kDa）、半衰期长（13.8天）的特点。在1/2期研究6070-001的初步结果表明，单药治疗时，以12 mg和24 mg的目标剂量使用Gocatamig，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性（N=41）。正在SCLC和其他DLL3过表达肿瘤患者中进行I-II期临床试验。
（数据来源 ESMO官网）
ALB其三域α-螺旋结构，包含疏水性口袋、柔性铰链和反应性残基，可实现四种不同的药物装载机制，物理结合（如Sudlow位点）、共价偶联（如Cys34、赖氨酸）、蛋白质冠层形成以及通过重折叠辅助的包封。白蛋白可在多个结构层次上作为药物载体发挥作用，特别是通过其表面、内部疏水空腔，甚至多层白蛋白组装结构。这种多功能性使其成为少数能够支持如此多样化递送策略的单一生物分子实例。
（数据来源 Zhou X, et al. Adv Colloid Interface Sci. 2026）
ALB最近的临床前突破包括对肿瘤甘露糖受体的双重靶向方法、联合协同治疗、新释放机制、近距离放疗和光动力疗法的应用、化疗耐药剂的使用以及在配方过程中使用生物相容性交联剂和成分。其他在临床前开发方面取得显著进展的领域包括基于白蛋白的糖尿病治疗结合物、改进的心脏病生物粘合剂、用于肝炎和败血症治疗的靶向纳米粒子系统，以及在化疗中的治疗诊断应用。基于白蛋白的水凝胶在作为接触镜、导管、骨异体移植和乳房植入物的医疗设备涂层方面也取得了临床前突破。
（数据来源 Murphy G, et al. J Control Release. 2025）
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