Claudin-6（CLDN6）是紧密连接（TJs）的重要组成部分，具有典型的癌胚表达模式，在正常成人组织中基本缺失，但在多种恶性肿瘤中重新表达。这种肿瘤限制性表达谱为CLDN6靶向治疗提供了一个潜在的治疗窗口。CLDN6参与肿瘤生物学的多个方面，包括调节肿瘤生长、转移、代谢重编程、免疫微环境重塑和治疗抵抗。因此，CLDN6已成为一种癌症生物标志物和有前景的治疗靶点。
CLDN6的表达分布
基于GTEx数据集，CLDN6 mRNA在成人正常组织中基本沉默，在脑、睾丸、垂体和胰腺中表达极少，支持其癌胚表达模式。发育研究表明，CLDN6阳性的上皮祖细胞主要局限于早期发育阶段，在出生后的正常组织中变得罕见。
GEPIA数据库分析显示CLDN6 mRNA表达在几种肿瘤类型中显著升高，包括卵巢浆液性囊腺癌（OV），睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT），子宫体子宫内膜癌（UCEC）和子宫癌肉瘤（UCS）。CLDN6 mRNA在大多数乳腺癌（BC）样本中表达极低。CLDN6 mRNA在侵袭性BC组织和大多数BC细胞系中表达极低，仅在有限数量的细胞系（如CaL-85-1）中检测到显著表达。
（数据来源 Yang Z, et al. Pharmacol Res. 2026）
CLDN6的结构和其受体
CLDN6基因位于16p13.3，包含三个外显子。CLDN6主要由220个氨基酸组成，是一种四次跨膜蛋白，具有短的细胞质N端和C端细胞质结构域，两个细胞外结构域（ECL1，较大，以及较小的ECL2）和一个短的细胞内环，这与其他CLDNs一致。
（数据来源 Qu H,et al. Int J Mol Sci. 2021）
CLDN6在癌症中的作用
CLDN6在癌症中还发挥着环境依赖性信号调节因子的作用。通过其pdz结合基序（PBM）和相关支架相互作用，CLDN6调节多种恶性过程，包括增殖，细胞粘附，上皮-间充质转化（EMT），迁移、侵袭。
肿瘤细胞增殖的调控：CLDN6抑制ERK信号传导，这与Sp1活性降低和cyclin D1表达降低相关，与细胞周期进程受损一致。同时，CLDN6介导的TAZ抑制与c-MYC表达降低和关键糖酵解酶（包括GLUT1和LDHA）活性降低相关，最终限制肿瘤细胞增殖。
促进转移过程：CLDN6通过与mag2 /KLF5结合抑制srebp1驱动的脂肪酸合成，降低RAS棕榈酰化和膜定位，并减弱MAPK/ERK信号通路。在低氧条件下，pbm依赖的β-catenin核转位抑制可下调SENP1，促进HIF-1α降解并限制其转录活性。CLDN6还通过下调JNK/c-Jun-WIP和IL-8稳定细胞骨架结构，并通过抑制TGF-β诱导的SMAD2/3活化和Snail表达抑制EMT。总之，这些机制与转移潜能降低一致。
与化疗耐药的关系：CLDN6与对阿霉素和紫杉醇的化疗敏感性降低相关，其部分机制是激活LKB1- AMPK-ULK1信号通路并诱导保护性自噬，而保护性自噬可促进肿瘤细胞在药物诱导的应激下生存。
铁死亡的调节：CLDN6调控CLDN6-dlg1-pbk复合体，该复合体通过下游GSK3β/FYN-NRF2轴信号转导来调节铁死亡。
胃腺癌：CLDN6通过YAP/ TAZ-TEAD轴调控肿瘤发生。它还通过调节Skp2活性来调节细胞周期。此外，CLDN6通过调节E-cadherin和Snail的表达，从而促进EMT和促进转移。此外，CLDN6通过调节Nanog和Sox2的表达来增强干性。
结直肠癌：CLDN6通过ZO-1与PTEN相互作用，在p53泛素化的背景下调节AKT通路，从而影响增殖。同时，CLDN6与TYK2/Stat3信号通路结合促进肿瘤转移。
肝细胞癌：CLDN6促进EMT，表现为e-钙黏蛋白降低，n-钙黏蛋白和波形蛋白升高。同时，CLDN6激活EGFR-AKT-mTOR信号通路，增强JAK2和Stat3的磷酸化，共同促进细胞增殖和转移。
宫颈腺癌：CLDN6通过整合素β4和CD44，以及e-钙黏蛋白和CLDN1参与细胞的集体迁移。CLDN6可促进AKR家族其他成员（AKR1C3、AKR1C2、AKR1C1、AKR1B1）的表达，且与AKR1C1呈正相关，共同促进化疗耐药。
非小细胞肺癌：CLDN6通过调控RIP/ASK1/JNK信号通路，抑制糖酵解酶（HK2，PKM2，LDHA），促进细胞增殖和转移。
（数据来源 Yang Z, et al. Pharmacol Res. 2026）
CLDN6的靶向治疗
由于CLDN6在多种肿瘤细胞中表达，有许多针对CLDN6的临床研究，针对CLDN6的靶向治疗主要包括单克隆抗体，TEC，ADC，ACT。
（数据来源 Yang Z, et al. Pharmacol Res. 2026）
ASP1650 （IMAB027）是首个进入临床评估的CLDN6单抗。在表达cldn6的GCT模型中，ASP1650诱导ADCC和CDC，并且在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，支持将其开发为复发或难治性GCT的潜在治疗方法。一项多中心、单组2期试验（NCT03760081）在16例男性复发/难治性GCT患者中评估了ASP1650。IMAB027治疗晚期OC患者的1期临床试验（NCT02054351）显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤活性。基于这些发现，IMAB027已被开发为ADC，在卵巢癌和子宫内膜癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。
AMG794是一种早期半衰期延长的双特异性三氯乙烯（BiTE®），在临床前研究中证明了T细胞介导的对CLDN6阳性肿瘤细胞的有效杀伤。然而，其在CLDN6阳性NSCLC和OC患者中开展的1期试验（NCT05317078）因入组速度缓慢和公司决策缓慢而终止，并且未报告严重的安全性信号。随后，CLDN6×CD3 TCE专注于改善靶点选择性和分子结构。Xencor开发的XmAb541采用2+1格式，以增强CLDN6亲和力，减少与相关CLDN3/4/9的交叉反应，目前正在一项1期试验（NCT06276491）中进行评估，主要用于晚期CLDN6阳性OC。BeiGene开发的BGB-B455正在多个晚期或转移性CLDN6阳性实体瘤中进行1期剂量递增和扩展（NCT06803680）。
CLDN6-23-ADC以单克隆抗体CLDN6-23为基础，靶向CLDN6的细胞外第二环，具有比密切相关的CLDN（CLDN3/4/9）更强的选择性，并有效内化。CLDN6-23-ADC被CLDN6阳性肿瘤细胞快速内化，选择性抑制其增殖。CLDN6-23-ADC在临床上被开发为TORL-1-23（Ixotatug vedotin），并且已经实现已进入晚期OC的II期临床试验（NCT06690775）。与此同时，另一项研究（NCT05103683）正在评估其安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性。
（数据来源 Yang Z, et al. Pharmacol Res. 2026）
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