整合素α-2（ITGA2），又称为CD49b，是整合素家族的重要成员。是层粘连蛋白、胶原蛋白、胶原C-肽链、纤维连接蛋白和E-钙黏蛋白的受体。它识别胶原蛋白中的脯氨酸羟化序列G-F-P-G-E-R。它负责血小板和其他细胞与胶原蛋白的粘附、胶原蛋白和胶原酶基因表达的调节、力的产生和新合成的细胞外基质的组织。ITGA2主要介导细胞与细胞外基质（ECM）的黏附，尤其在胶原识别中发挥核心作用。其异常表达与肿瘤进展、干细胞维持、免疫逃逸及血管疾病密切相关，已成为跨癌种治疗的潜力靶点。

ITGA2的表达分布

ITGA2在多种细胞类型中表达，广泛表达于上皮细胞、内皮细胞及间充质基质细胞（MSCs），参与组织稳态维持。

（数据来源 Uniprot）

ITGA2的结构和其受体

ITGA2是一种I型跨膜蛋白，由1181个氨基酸组成，具有N端长的胞外区，跨膜区，短的C端胞质区。胞外域包含保守的MIDAS结构域（金属离子依赖黏附位点），直接结合I型/IV型胶原的特定序列（如GFOGER），依赖Mg²⁺介导构象变化。

（数据来源 uniprot）

ITGA2通常与整合素β1（ITGB1）结合形成异二聚体，作为I型和IV型胶原蛋白的特异性受体。

（数据来源 Liu T, et al. Front Oncol. 2024）

ITGA2的信号通路和调控

ITGA2（整合素α2）与细胞外基质中的胶原或层粘连蛋白结合，启动信号。结合后整合素发生构象变化，招募胞内激酶（如Src、FAK），激活下游通路。整合素中的Wnt信号触发磷脂酰肌醇 3激酶（PI3K）激活，进而调节糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、泛素（Ub）诱导的β-catenin降解、核定位和Wnt靶向基因表达，导致肿瘤发生和恶性进展。

（数据来源 Liu T, et al. Front Oncol. 2024）

ITGA2在肿瘤微环境中的调控

ITGA2在肿瘤微环境中通过多种机制调控免疫细胞功能、CAFs的激活、免疫检查点的调节从而影响肿瘤的进展和免疫逃逸。

免疫细胞功能调控：ITGA2在调节性T细胞（Tregs）和1型调节性T细胞（Tr1）中作为成熟标志，尽管其在这些细胞中的功能可能并非直接参与免疫抑制，但ITGA2的表达与免疫抑制细胞的活性密切相关。ITGA2在肿瘤浸润的CD8+T细胞中表达，可能通过与胶原蛋白的相互作用影响T细胞的迁移和功能，进而影响免疫监视。

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的激活：ITGA2在CAFs中作为表面标志物，CAFs通过分泌TSP-4与ITGA2结合，激活热休克因子1（HSF1），促进TGF-β1的表达和旁分泌信号传导，从而增强CAFs与肿瘤细胞之间的正反馈循环，促进肿瘤恶性进展。在肝细胞癌（HCC）中，CAFs通过COL1A1-ITGA2信号通路与肿瘤细胞相互作用，激活YAP信号通路，调节肿瘤细胞的转录异质性和间质化，从而促进肿瘤进展。

免疫检查点调节：ITGA2通过增强STAT3的磷酸化，上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。这表明ITGA2在肿瘤微环境中可能通过调节免疫检查点来抑制抗肿瘤免疫反应。

ITGA2是结直肠癌（CRC）的肿瘤标志物，ITGA2的上调通过增强CRC细胞与胶原和层粘连蛋白的粘附，促进癌细胞的迁移和增殖。此外，CRC细胞分泌的TGF-α增强了ITGA2的表达，导致细胞对IV型胶原的粘附增加，从而促进癌细胞的转移和扩散。

（数据来源 Liu T, et al. Front Oncol. 2024）

ITGA2的靶向治疗

Vatelizumab是一种人源化单克隆抗体，能与整合素α2结合，Vatelizumab的原始开发者是Chromos Molecular Systems，随后由Glenmark Pharmaceuticals S.A.和Sanofi开发。Vatelizumab已用于研究治疗多种疾病，包括慢性阻塞性肺病、多发性硬化症、视网膜疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。但是由于因临床试验结果不理想，Sanofi于2016年放弃与印度制药商Glenmark Pharmaceuticals共同研发。目前关于该抗体药物的研发处于终止阶段。

（数据来源 clinicaltrials）

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