成纤维细胞生长因子受体2（Fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）是一种重要的跨膜酪氨酸激酶受体，在调控细胞增殖、分化、迁移和存活中扮演关键角色，尤其在胚胎发育和组织稳态维持中。
FGFR2的表达分布
FGFR2在上皮细胞（如皮肤、乳腺、胃肠道） 和成骨细胞中主导表达，其分布受剪接变体（IIIb型主要在上皮、IIIc型主要在间充质） 调控，是介导上皮-间充质相互作用及骨发育/稳态的关键受体。
（数据来源 uniprot）
FGFR2的功能
1. 作为成纤维细胞因子受体，通过酪氨酸激酶活性调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡，对胚胎发育（肢体、肺、骨骼、皮肤形成）及成骨细胞分化/凋亡至关重要。
2. 信号通路核心作用：磷酸化下游靶点（PLCG1、FRS2、PAK4），激活多级联反应：a）PLCG1→生成DAG/IP3；b）FRS2→招募GRB2/GAB1/PIK3R1/SOS1→激活RAS-MAPK（ERK1/2）及AKT通路。
3. 调控机制：a）通过泛素化-内化-降解途径负调控；b）突变导致组成性激活或降解缺陷会引发信号异常；c）过表达可激活STAT1。
（数据来源 uniprot）
FGFR2的结构
FGFR2是由FGFR2基因编码的长度为821 AA，分子量约92 kDa的一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于典型的受体酪氨酸激酶（RTK）。
胞外区：3个Ig-like-C2型结构域：a）C1域：远端调节域，参与受体自动抑制；b）C2域：核心配体结合域，与FGF（成纤维细胞生长因子）直接结合；c）C3域：决定配体特异性（如Ⅲb或Ⅲc亚型），含酸性盒（acidic box）调节结合亲和力。肝素结合域（HBD）：位于C1-C2间，结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），稳定FGF-FGFR2复合物。
胞内区: 近膜结构域：含调控位点（如Tyr375），抑制激酶活性。分裂酪氨酸激酶域（Split TK domain）：a）TK1域（N端激酶叶）：负责结合ATP；b）TK2域（C端激酶叶）：负责催化底物磷酸化，含激活环（Tyr656/657）。C端尾：含可磷酸化酪氨酸（如Tyr769），招募下游信号分子（如PLCγ、FRS2）。
（数据来源：AlphaFold）
FGFR2的信号通路
FRS2α 是连接FGFR2与RAS-MAPK和PI3K通路的核心枢纽。主要包括以下分支：
PLCγ（磷脂酶Cγ）通路：磷酸化的FGFR2招募并磷酸化PLCγ，活化后的PLCγ水解膜磷脂PIP2，产生第二信使IP3和DAG。IP3释放细胞内钙离子库的Ca²⁺，DAG激活蛋白激酶C。下游效应： 钙信号、PKC激活，参与细胞迁移、分化等。
RAS-MAPK (RAS-丝裂原活化蛋白激酶) 通路：接头蛋白FRS2α是FGFR信号的关键枢纽，被FGFR2磷酸化。磷酸化的FRS2α招募Grb2-SOS复合物。SOS是鸟苷酸交换因子（GEF），激活小G蛋白RAS。活化的RAS依次激活RAF、MEK、ERK/MAPK。下游效应： ERK磷酸化多种转录因子（如Elk-1, c-Fos, c-Myc），调控基因表达，主要驱动细胞增殖、存活、分化。
PI3K-AKT (磷脂酰肌醇3激酶-AKT) 通路：磷酸化的FGFR2或FRS2α可招募Gab1，进而招募并激活PI3K。活化的PI3K催化PIP2生成第二信使PIP3。PIP3招募含PH结构域的蛋白激酶PDK1和AKT（PKB）到质膜。PDK1磷酸化并部分激活AKT，mTORC2通常负责AKT的完全激活。下游效应： AKT磷酸化多种底物，促进细胞存活、抑制凋亡、调节代谢、促进增殖。
STAT (信号转导和转录激活因子) 通路：在某些情况下，磷酸化的FGFR2可直接或间接招募并磷酸化STAT蛋白（特别是STAT1, STAT3, STAT5）。磷酸化的STAT形成二聚体，转位到细胞核。下游效应： 调控特定靶基因的转录，参与细胞分化、存活、免疫反应等。
（数据来源 Alexandru Nita1 , et al. The Journal of cell biology vol. 2025）
FGFR2与疾病
胆管癌（尤其是肝内胆管癌，iCCA）：FGFR2融合：约10%-20%的iCCA患者存在FGFR2基因融合（如FGFR2&BICC1、FGFR2&AHCYL1等），导致受体组成性激活，促进肿瘤增殖和转移。
（数据来源 Arndt Vogel , et al. Annual Review of Medicine. 2023）
胃癌：扩增与过表达：约4%的胃癌存在FGFR2基因扩增，导致蛋白过表达，与弥漫型胃癌、淋巴结转移和高N分期相关，提示预后不良27。促进淋巴转移：FGFR2/bFGF信号通路通过增加微淋巴管密度（LMVD）促进淋巴道转移。
食管癌：高表达与侵袭性：FGFR2在食管鳞癌中的阳性率达45.11%（显著高于正常组织的12.5%），与肿瘤浸润深度、淋巴结转移正相关，与分化程度负相关。
Apert综合征、Crouzon综合征：由FGFR2胞外域突变（如S252W、C278F）引起，受体二聚化异常激活，影响颅骨成骨细胞分化。
FGFR2的靶向治疗
Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）是由Five Prime Therapeutics, Inc.研发的一款靶向FGFR2的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR2的拮抗剂，通过特异性结合FGFR2胞外域，阻断配体介导的信号传导，抑制肿瘤生长和转移，用于治疗FGFR2b阳性胃食管结合部癌。于2022年3月7日中国批准3期临床试验。
（数据来源Zev A W, et al. Gastric cancer. 2024）
TQB2210是由正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司研发的一款靶向FGFR2b的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR2b的调节剂，用于治疗实体瘤和晚期癌症。于2025年5月16日中国批准1期临床试验。
HWS116是由武汉人福创新药物研发中心有限公司研发的一款靶向FGFR2b的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为FGFR2b的抑制剂，用于治疗晚期恶性实体瘤。于2025年2月9日中国首次申请1期临床试验。
HDM-2020是由华东医药股份有限公司研发的一款靶向FGFR2b的ADC药物。其主要的作用机制是作为FGFR2b的抑制剂，用于治疗FGFR2阳性胃癌。于2025年7月16日中国首次批准1期临床试验。
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