ICOSLG作为T细胞特异性细胞表面受体ICOS的配体（ICOSL），又称为B7H2，CD275。作为T细胞增殖和细胞因子分泌的共刺激信号。ICOSL信号传导影响肿瘤生长、骨重塑、伤口愈合、肝再生和败血症等关键过程。ICOSL是一种在癌症、炎症和纤维化疾病中具有治疗意义的多功能免疫调节剂。

（数据来源 Stoppa I, et al. Cell Commun Signal. 2025）

ICOSLG的表达分布

ICOSLG在非免疫细胞和免疫细胞中广泛表达，主要表达在树突状细胞中，在肿瘤微环境中，ICOSLG的表达具有异质性，可在多种癌症（如结直肠癌、鼻咽癌、黑色素瘤等）的肿瘤细胞或浸润免疫细胞上检测到，其表达水平与免疫抑制微环境形成相关。

（数据来源 uniprot）

ICOSLG的结构和配体

ICOSL是一种跨膜蛋白，由302个氨基酸组成，ICOSL的分子结构由一个细胞外的N端免疫球蛋白（Ig）可变（V型）结构域、一个Ig常规（C 型）结构域、一个跨膜结构域以及一个细胞内结构域组成，但不包含典型的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）或激活基序（ITAM）。ICOSL有三种已确认的配体：ICOS、CD28和CTLA-4，以及一种潜在的配体—骨桥蛋白（OPN）。

（数据来源 uniprot）

ICOSL被证明可以与骨桥蛋白（OPN）相互作用，OPN是一种具有细胞因子样和基质相关特性多功能蛋白。ICOS和OPN在ICOSL上结合的区域不重叠，引发不同的，通常是拮抗的细胞反应。OPN上的ICOSL结合位点跨越胰蛋白酶结合位点的延伸区域，包括OPN-N和OPN-C区域，而OPN结合ICOSL的IgC结构域的膜近端区域。该结合位点与ICOS不重叠，ICOS位于IgV结构域。

（数据来源 Stoppa I, et al. Cell Commun Signal. 2025）

ICOSLG在肿瘤中信号转导调控

诱导型T细胞共刺激配体（ICOSL）（B7-H2）在抗原呈递细胞（APCs）上表达，与T细胞受体ICOS结合。ICOS-ICOSL通路激活APC中的抗肿瘤信号（如PKC-RACK1-JNK、NOD2、p38）。在促进T细胞活化的同时，它可以通过增强CD8+T细胞的细胞毒性或促进调节性T细胞（Treg）扩增来发挥双重作用。

ICOSL+肿瘤细胞也可能受到ICOS/ICOSL轴的影响，而新发现的配体OPN揭示了ICOSL的一种新的促肿瘤机制。虽然ICOS介导的ICOSL激活通过抑制上皮-间质转化（EMT）来抑制转移，但OPN却促进了肿瘤的增殖、迁移和血管生成。此外，高水平的ICOSL表达与不良预后密切相关，与急性髓系白血病（AML）、浸润性乳腺癌（BC）、肺腺癌和口腔鳞状细胞癌（OSCC）等癌症患者的总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）降低相关。

（数据来源 Luo Y,et al. Trends Cancer. 2025）

ICOSL的缺乏会降低慢性炎症标志物水平，抑制巨噬细胞活化，限制纤维化，并减少OPN的生成。OPN缺乏会降低慢性炎症标志物水平、脂肪变性、纤维化以及向肝细胞癌进展的程度。

（数据来源 Stoppa I, et al. Cell Commun Signal. 2025）

ICOSLG的靶向治疗

由于ICOSL具有共刺激配体的身份，目前仅有两项针对ICOSL的注册研究，包括一种全人源的 ICOSL单克隆抗体AMG 570以及一种同时靶向ICOSL和B细胞活化因子（BAFF）的双特异性抗体（BsAb）。

Prezalumab是一由Amgen开发的一种靶向ICOSLG的IgG2型单克隆抗体，用于治疗免疫系统疾病，眼部疾病，最高研发阶段是临床2期，目前已经终止。

Rozibafuspα（AMG 570）是Amgen开发的一种靶向ICOSL和BAFF的抗体融合蛋白，旨在通过双重阻断ICOSL和BAFF来抑制自身免疫性疾病中的T细胞和B细胞过度活跃。ICOSL阻断会抑制Tfh细胞的生成以及T细胞对B细胞的辅助作用。BAFF阻断会抑制B细胞的活化和成熟。NCT04058028是一项AMG 570在活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的疗效与安全性研究。

（数据来源 Abuqayyas L, et al. Clin Pharmacol Ther. 2023）

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