NKG2-D II型整合膜蛋白（KLRK1）是杀伤细胞凝集素样受体亚家族K成员1，又称为CD314和NKG2D。作为激活和共刺激受体，在与各种细胞应激诱导的配体结合后参与免疫监视，这些配体在自身肿瘤细胞和病毒感染细胞的表面表达。在激活的杀伤（NK）细胞上提供刺激性和共刺激性先天免疫反应，导致细胞毒性活性。作为CD8+T细胞介导适应性免疫反应中T细胞受体（TCR）的共刺激受体，通过放大T细胞激活作用。刺激穿孔素介导的对表达配体的肿瘤细胞的消除。

（数据来源 Liu Z, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2024）

KLRK1的表达分布

KLRK1主要表达在NK细胞中，在T细胞中也大量表达（如NKT细胞、CD8+T细胞和γδT细胞），在B细胞，红细胞，浆细胞等免疫细胞中有少量表达。

（数据来源 unprot）

KLRK1的结构和其受体

NKG2D由KLRK1基因编码，位于12号染色体的NK基因复合体，即12p13.2。NKG2D受体是一种包含两个II型跨膜糖蛋白的同二聚体，在细胞膜外具有C型凝集素样结构。NKG2D的跨膜区带有一个带正电的赖氨酸残基，这个正电荷与DAP10跨膜区带负电的天冬氨酸残基发生静电相互作用，这是两者稳定结合的结构基础。NKG2D自身的胞内段非常短，不具备信号传递能力。

（数据来源 uniprot）

NKG2D可以识别到许多配体，NKG2D配体（NKG2DL）包括MICA/B和UL16结合蛋白1-6（ULBP1-6）。KG2DL在结构上与MHC1类分子相似。MICA/B与MHC1类分子具有相同的α1、α2和α3结构域，其中α3结构域是免疫球蛋白样结构域，而ULBPs只有α1和α2结构域。ULBP1、-2、-3和-6是GPI锚受体，而ULBP4和-5具有跨膜结构域和胞质尾。

（数据来源 Duan S, et al. Mol Cancer. 2019）

KLRK1在NK细胞中的功能

KLRK1与DAP10结合。DAP10包含YXXM基序，招募PI3K和GRB2，然后激活Rac1/PAK/c-RAF/MEK/ERK和GrB2/VAV-1通路，最终诱导NK细胞发挥细胞毒性作用，释放细胞因子，并通过穿孔素/颗粒酶、TNF-α/TNF-R1和Fas/FasL杀伤肿瘤细胞。KG2DL在肿瘤细胞上表达，NKG2DL激活NKG2D后，NK细胞被活化，从而清除肿瘤细胞。体内有各种机制调节NKG2D受体和NKG2DL的表达，从而影响免疫系统对肿瘤细胞的清除并导致肿瘤逃逸。

（数据来源 Duan S, et al. Mol Cancer. 2019）

（数据来源 Liu Z, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2024）

NKG2D介导的肿瘤免疫逃逸

在包括宫颈癌、胰腺癌和黑色素瘤在内的多种癌症中，NKG2D受体在免疫细胞（如NK细胞和CD8+T细胞）上的表达显著减少，从而促进肿瘤免疫逃逸。

前列腺素E2（PGE2）通过AC/cAMP/PKA途径结合EP2/4并抑制NKG2D转录。吲哚胺抑制NKG2D转录通过JNK途径。Tregs和MDSCs分泌细胞因子，如TGF-β，并抑制NKG2D表达。肿瘤本身也可以表达NKG2D受体，它与相邻肿瘤细胞上的NKG2DL结合，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤血管生成和转移，并促进肿瘤增殖。

（数据来源 Duan S, et al. Mol Cancer. 2019）

KLRK1的靶向治疗

Azerutamig（DF1001）是一种新型的TriNKET®免疫衔接器，通过与活化受体CD16a和/或NKG2D结合，可刺激固有和适应性免疫效应细胞，包括NK，CD8+T，NKT和γδ T细胞。DF1001通过锚定HER2来重定向免疫效应细胞，使其靶向肿瘤细胞。

DF1001与HER2靶向药物的独特区别在于其独特的免疫结合作用机制，即使对HER2低表达的癌症也有活性，而HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗）对这些癌症无效。除了DF1001能够靶向多种表达HER2的肿瘤之外，其良好的临床前安全性使其能够与标准治疗药物（包括已被批准用于治疗转移性乳腺癌的靶向Trop2的ADC sacituzumab govitecan-hziy）联合治疗。

（数据来源 Dragonfly Therapeutics公司官网）

Tesnatilimab（JNJ-64304500）是由强生开发的一种靶向NKG2D的人免疫球蛋白G4同型单克隆抗体，能与NKG2D受体结合，阻断下游的促炎免疫反应。

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