KIR（杀伤性免疫球蛋白样受体) 是自然杀伤淋巴细胞（NK）的受体，其基因位于19号染色体q13.4；它们与主要组织相容性复合体I类分子相互作用，并传递激活或抑制细胞效应和免疫调节功能的信号。它们参与非适应性免疫系统对自我的耐受性调节。KIR3DL2是KIR基因座中的一个框架基因。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR3DL2）又称为CD158K或NKAT4，是自然杀伤细胞和T细胞上针对MHC I类分子的受体。KIR3DL2以肽依赖的方式结合HLA-A3和HLA-A11。在结合无肽的HLA-F开放构象时，负向调节NK细胞和T细胞的效应功能。作为星形胶质细胞上的HLA-F受体。通过与HLA-F的相互作用，可能保护运动神经元免受星形胶质细胞诱导的毒性。

（数据来源 Maskalenko NA, et al.Nat Rev Drug Discov. 2022）

KIR3DL2的结构和其配体

KIR3DL2基因位于人类染色体19q13.4的白细胞受体复合体内。它是一种单通道I型膜蛋白，由455个氨基酸组成，主要由胞外区，跨膜区，胞质尾区构成。

胞外区：包含3个免疫球蛋白（Ig）样结构域，按膜远端至膜近端依次为D0（D0型，属于IgC2型折叠）、D1和D2（均为C2型Ig样结构域），共同构成配体结合域。D0结构域在受体-配体相互作用中发挥关键作用。

跨膜区：单段疏水性α螺旋，将受体锚定于细胞膜上。

胞质尾区：为KIR家族中典型的“长尾”（L-type）结构，包含两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），其保守序列为（I/L/V/S/T）xYxx（L/V），是受体传递抑制信号的核心功能域。

（数据来源Alphafold）

KIR3DL2在疾病中的作用

KIR3DL2与各种疾病相关联，包括强直性脊柱炎和皮肤T细胞淋巴瘤（如Sézary综合征、CD30+皮肤淋巴瘤和转化性蕈样肉芽肿）。

强直性脊柱炎（SpA）患者中，KIR3DL2与HLA-B27的异常互作是疾病核心机制之一。HLA-B27形成的同源二聚体或游离重链可特异性结合KIR3DL2，这种结合非但没有抑制免疫反应，反而允许了Th17细胞的分化和CD4+ T细胞的异常增殖，导致促炎因子（如IL-17）大量分泌，驱动脊柱与骶髂关节的慢性炎症。

在Sézary综合征和蕈样肉芽肿等CTCL亚型中，恶性T细胞表面常高表达KIR3DL2。这里有两个方向的作用。

免疫逃逸与肿瘤存活：肿瘤细胞高表达KIR3DL2，可能通过自分泌或旁分泌机制抑制自身及周围免疫细胞的杀伤活性，同时帮助肿瘤细胞抵抗凋亡，维持高肿瘤负荷。

治疗靶点：针对KIR3DL2的人源化单克隆抗体（如Lacutamab/IPH4102）已展现出临床潜力。这类抗体通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）或载药纳米颗粒递送CpG寡核苷酸，可直接诱导KIR3DL2阳性肿瘤细胞凋亡。

除此之外，在复发患者的HCC肿瘤组织中，NK细胞KIR3DL2表达的降低表明肿瘤内NK细胞储备不足，大多数NK细胞处于耗竭状态，且肿瘤细胞清除能力显著下降。因此，这增加了肿瘤复发和进展的可能性。

（数据来源 Zhu J, et al.iScience. 2024）

KIR3DL2的靶向治疗

Lacutamab（IPH4102）是一种首创的抗KIR3DL2人源化细胞毒性诱导抗体，目前正在临床试验中用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种孤儿疾病）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。该抗体已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道认定，欧洲药品管理局（EMA）的PRIME认定（针对Sézary综合征），以及美国和欧盟的孤儿药认定（针对CTCL），同时还获得了FDA针对复发或难治性Sézary综合征的突破性疗法认定。TELLOMAK（NCT03902184）是一项针对美国和欧洲塞扎综合征和蕈样肉芽肿（MF）患者的全球开放标签多队列II期临床试验。

2026年8月1日Innate Pharma宣布，在与Sobi的战略合作达成后，计划启动针对皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的lacutamab TELLOMAK-3确证性III期研究，是向加速批准Sézary综合征药物迈出的关键一步。

（数据来源 Innate Pharma官网）

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