Slitrk蛋白属于富含亮氨酸重复序列的跨膜蛋白家族，与调节神经系统发育的Slits和肌球蛋白受体激酶家族具有结构相似性。Slitrk在脊椎动物发育中的神经系统中高表达，可调节神经突生长并增强突触形成；然而，Slitrk蛋白成员的表达和功能各不相同。SLITRK6通过与LAR受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）PTPRD和PTPRS的跨突触粘附，调控兴奋性突触和抑制性突触的形成。SLITRK6是神经突生长调节因子，对正常听力和视力至关重要。

（数据来源 Puranik N, et al. Biomolecules. 2024）

SLITRK6的表达分布

SLITRK6主要在中枢神经系统、感觉器官（内耳和眼睛）以及一些特定的外周组织中表达。与其他主要表达于脑组织中的Slitrks不同，Slitrk6在包括感觉（耳囊、视网膜、舌、中枢神经系统和表皮）和非感觉（肢芽、上颌突、咽弓、耳蜗、肺、胃肠道等）在内的各种器官中具有独特的表达模式。这些器官中只有一小部分区域表达Slitrk6。其表达仅限于中枢神经系统的几个部分，包括背侧丘脑、小脑和延髓。Slitrk6在丘脑区表达，并与表达Gbx2的2号前体区密切相关。

（数据来源 uniprot）

SLITRK6的结构

SLITRK6是一种I型单次跨膜蛋白，其分子结构主要由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区包含多个富含亮氨酸的重复序列（Leucine-rich repeats, LRRs），以及N端和C端的LRR结构域（LRRNT和LRRCT）。这些LRR结构域形成了马蹄形的超螺旋结构，是介导蛋白质-蛋白质相互作用和配体结合的关键区域。胞内区其C端区域与神经营养因子受体Trk具有同源性，并包含一个保守的酪氨酸残基，这说明了其在细胞内信号转导中的潜在功能。

（数据来源 protter）

SLITRK6在疾病中的作用

在肿瘤微环境中，SLITRK6通过激活经典的PI3K/AKT/mTOR信号通路来促进肿瘤细胞的增殖和存活。SLITRK6在肺腺癌（LUAD）组织中的表达水平显著上调。体外及体内实验表明，敲低SLITRK6可抑制LUAD细胞的生长和集落形成。SLITRK6可直接调控LUAD细胞的糖酵解过程，这表明SLITRK6对LUAD细胞生长的影响可能主要依赖于其对LUAD细胞Warburg效应的调控作用。PI3K/ AKT /mTOR信号通路可调控细胞的增殖、分化、细胞骨架重组及细胞代谢，进而促进癌细胞的存活。通过分子异常介导的PI3K/ AKT /mTOR信号通路激活在支持肿瘤发生以及增强对抗癌治疗的耐药性方面具有重要作用。研究表明，PI3K/ AKT /mTOR信号通路在促进糖酵解和乳酸生成中发挥着关键作用，从而影响癌细胞的代谢重编程。敲低SLITRK6可降低AKT和mTOR的磷酸化水平，进而抑制LUAD细胞的糖酵解过程。SLITRK6敲低对癌细胞Warburg效应的抑制作用导致了LUAD 细胞生长的减缓。

（数据来源 Yu F, et al. Apoptosis. 2023）

SLITRK6的靶向治疗

Sirtratumab vedotin（ASG-15ME）是一种靶向SLITRK6的ADC，通过连接特定的抗体和蛋白酶可切割的连接子，将MMAE递送至表达SLITRK6的细胞。在一项I期剂量递增研究（NCT01963052）中，42名可评估患者接受了0.5 mg/kg剂量的sirtratumab vedotin治疗，该剂量被认为是有效的；客观缓解率（ORR）为33%，其中包括12名患者中有5名（42%）对CPIs治疗失败，以及11名患者中有4名（36%）存在肝转移。

PRO-1106是一种靶向SLITRK6的ADC，最初是由普方开发的，后由Genmab收购，用于治疗转移性尿路上皮癌，膀胱尿路上皮癌，实体瘤，处于临床1期研究阶段。PRO-1106的一大优势在于它抗体的结合能力要强于Sirtratumab，有更好的抑瘤活性。

（数据来源 WO2025149661A1专利）

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