埃博拉病毒（EBOV）被定义为埃博拉病毒属的原型成员，该属属于丝状包膜非分节负链RNA病毒科，负责在撒哈拉以南非洲引发零星暴发。EBOV是一种高度传染性病毒，通过感染的人类或动物传播，并导致一种几乎致命的疾病，即埃博拉病毒病（EVD）。埃博拉病毒（EBOV）由于其复杂的结构以及缺乏适当且有效的疫苗和疗法，仍然是重大的公共卫生挑战。
埃博拉病毒颗粒通过皮肤损伤（显微或肉眼伤口）或通过粘膜直接接触进入人体。感染的主要目标是巨噬细胞和树突状细胞。感染的巨噬细胞和树突状细胞迁移到区域淋巴结，同时产生子代病毒体。通过抑制固有、先天和适应性免疫反应，子代病毒体的系统性分布和次级靶细胞感染几乎发生在所有器官。EBOV病毒的三聚体糖蛋白（GP）是唯一的表面糖蛋白，并穿透病毒包膜以介导病毒进入细胞。因此，它是疫苗中的主要抗原，也是保护性疫苗和感染诱导抗体的靶点。
（数据来源 Jacob ST,et al.Nat Rev Dis Primers. 2020）
EBOV的结构和功能
EBOV是一种致命的病原体，可导致人类和非人灵长类动物出现严重的出血热，其基因组编码七种结构蛋白或多功能蛋白。EBOV的基因组包含约19,000个核苷酸，编码七种结构蛋白。这些蛋白包括包膜糖蛋白、核蛋白、RNA聚合酶L，以及病毒蛋白VP30、VP24、VP35和VP40。
埃博拉糖蛋白是埃博拉病毒（EBOV）的重要组成部分，在病毒的结构和功能中发挥着关键作用。它们位于病毒表面，由两个亚基，GP1和GP2亚基组成。GP1亚基负责与宿主细胞结合并启动病毒进入过程。在与宿主细胞结合后，GP1亚基会发生构象变化，暴露GP2亚基。这使得病毒能够与宿主细胞膜融合，并将其内容物释放到细胞内。
在病毒生命周期中，GP会发生显著的构象变化。融合前的GP是一种杯状三聚体，由GP1与GP2异二聚体组成，通过宿主细胞内翻译后由furin蛋白酶介导的切割形成，此时GP多肽仍通过二硫键连接。GP1含有负责细胞黏附和受体结合的结构域；而GP2则包含负责病毒膜与内质网膜融合、将病毒释放至细胞质中的结构域。在感染过程中，GP1中的黏液样结构域（MLD）和糖基帽（GC）结构域被宿主内质网溶酶体的胰蛋白酶切割，以确保受体结合区（RBR）能够被宿主受体NPC1识别。NPC1作为酸性pH触发因子，与尚未明确的其他因素结合后，可促使GP发生重大构象重排，从而实现融合过程。
（数据来源 Misasi J, et al. Immunity. 2021）
EBOV感染后的干扰素应答机制与信号通路
基于IFNα/β的信号通路：通过干扰素α受体（IFNαR）激活酪氨酸激酶相关受体JAK1和TYK2，从而促进STAT1和STAT2的磷酸化和二聚化。IFNγ信号通路：IFNγ与IFNγ受体（IFNγR）结合后激活JAK1和JAK2，同样促使同源二聚体STAT1发生磷酸化和二聚化。
EBOV通过竞争性结合细胞质蛋白KPNAα（KPNA），抑制IFN诱导基因的表达。此外，EBOV的VP35可抑制IL-6、IL-12、TNFα以及IFNα/β等细胞因子的产生。当Toll样受体4（TLR4）检测到病毒脂多糖时，其活化会启动下游信号级联反应，导致NF-κB、IRF3和IRF7被激活。由于主要组织相容性复合体II类（CMH II）在细胞因子生成和抗原呈递方面功能缺失，VP35进一步抑制了NF-κB、IRF3和IRF7的磷酸化。
（数据来源 Martin Ndayambaje, et al.Egyptian Journal of Medical Human.2024）
EBOV的靶向治疗
ZMapp是由一种优化的由3个单克隆抗体组成的抗体（由ZMAb中的两种单克隆抗体（2G4、4G7）和MB-003中的一种单克隆抗体（13C6）组成）能够逆转恒河猴中的晚期EVD，并拯救了100%的这些动物，即使治疗是在EBOV挑战后5天给出的。在临床试验中，ZMapp 的表现有所不同。一项针对169名患者的临床试验显示，总体死亡率为49.7%，且首次病毒检测阴性结果出现的时间为27天。这表明，尽管ZMapp在动物模型中效果显著，但在人体应用中的疗效可能受到多种因素影响，如患者病情严重程度、治疗时机等。
两种最近开发的单抗治疗方法，即mAb114和REGN-EB3。两者在降低EVD的死亡率方面都优于ZMapp，现在已被美国食品和药物管理局批准作为EBOV感染的治疗方法。
（数据来源 Jacob ST,et al.Nat Rev Dis Primers. 2020）
Ebanga®（ansuvimab-zykl，前身为mAb114）是一种用于治疗由扎伊尔埃博拉病毒引起的感染的重组人单克隆抗体，适用于成人和儿科患者，包括由母亲感染扎伊尔埃博拉病毒且RT-PCR呈阳性的新生儿。2020年12月21日，Ridgeback公司获得了Ebanga®的美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
Inmazeb前身为REGN-EB3，是利用Regeneron的VelocImmune®平台及相关VelociSuite®技术开发的，已获得FDA批准。该疗法由三种结构相似的单克隆抗体组成，即atolativimab、maftivimab和odesivimab，它们能结合埃博拉病毒糖蛋白上的不同、不重叠的表位。REGN3479（maftivimab）靶向融合环并具有强效中和作用。REGN3471（odesivimab）靶向GP1头部和sGP。尽管REGN3471的中和能力较弱，但它介导效应功能，并在EBOV感染的豚鼠模型中具有部分保护作用。REGN3470（atoltivimab）靶向糖基帽，具有部分中和作用，并且介导Fc效应功能，这可以促进EBOV感染细胞的杀伤。这三种抗体通过阻断埃博拉病毒侵入患者体内（和/或）或调动其他免疫细胞靶向并清除受感染细胞的能力，从而帮助中和埃博拉病毒。Inmazeb能够防止逃逸突变体的快速出现，而单药疗法即使针对保守表位也无法做到这一点。
（数据来源 Rayaprolu V, et al.Cell Host Microbe. 2023）
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