淋巴细胞抗原6家族成员G6D（LY6G6D）属于位于第6号染色体主要组织相容性复合体（MHC）III类区域的一簇白细胞抗原。与该家族的大多数成员一样，LY6G6D通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定连接在细胞膜上。LY6G6D它可能在调节结直肠癌的肿瘤生长和免疫逃逸中发挥作用。LY6G6D在MSS结直肠癌中的特异性表达使其成为基于抗体的疗法的潜在靶点。

LY6G6D的表达分布

在正常生理条件下，LY6G6D的表达较为有限。LY6G6D的表达与结直肠癌的微卫星稳定型（MSS）和低微卫星不稳定性型（MSI-L）亚型相关，这两种亚型约占所有结直肠癌病例的85%，且免疫原性较低，对检查点抑制剂反应较差。LY6G6D蛋白表达与MSS亚型相关，在直肠癌中表达更高。

（数据来源 qlsfbio官网）

LY6G6D的结构

LY6G6D基因位于人类6号染色体短臂（6p21.3）的主要组织相容性复合体（MHC）III类区域。LY6G6D由133个氨基酸组成，是一种磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面蛋白。

LY6G6D的核心结构为LY6/uPAR结构域（LU domain），这是整个LY6/uPAR超家族的定义性结构特征。LU结构域长约60-80个氨基酸，包含10个保守半胱氨酸残基，通过5对二硫键形成特征性的“三指折叠”结构。LY6G6D还包含一个免疫球蛋白样V型结构域。LY6G6D以二硫键连接的同源二聚体形式存在。

（数据来源 Giordano G, et al.WIREs Mech Dis. 2024）

LY6G6D的靶向治疗

LY6G6D在相当比例的结直肠癌样本中表达，可作为T细胞衔接剂的良好靶点，旨在将T细胞重定向至结直肠癌肿瘤，诱导T细胞激活并随后杀伤肿瘤细胞。双特异性T细胞衔接抗体（TcE）已成为一种有前景的基于抗体的免疫疗法。

（数据来源 Giordano G, et al.WIREs Mech Dis. 2024）

Genentech的研究人员制备了一种特异性抗LY6G6D/CD3 T细胞衔接器（TcE），并证明其在体外具有强大的肿瘤细胞杀伤和T细胞体外激活作用。LY6G6D-TDB是一种基于全长IgG1的双特异性抗体，其一臂结合T细胞上的人类CD3ε，另一臂结合人类LY6G6D抗原。优化的LY6G6D-TDB靶向LY6G6D的膜近端表位，并与CD3具有高亲和力，在体外和体内均表现出强效的抗肿瘤活性。体外功能性检测表明，LY6G6D-TDB介导的T细胞激活和细胞毒性具有条件性和靶点依赖性。在小鼠异种移植肿瘤模型中，LY6G6D-TDB作为单药对已建立的结直肠肿瘤表现出抗肿瘤疗效，当与PD-1阻断联合使用时，其疗效可得到增强。

（数据来源 Wang P, et al. Mol Cancer Ther. 2022）

QL-335是一种靶向MSS结直肠癌且具有增强安全性特征的新型T细胞衔接剂，QL335在体外和体内均表现出对LY6G6D阳性癌细胞具有高度强效且特异性的杀伤作用。QL335目前正在进行I期临床试验，以评估其安全性及早期疗效。

（数据来源 qlsfbio官网）

CBI-1214是Cartography专有的ATLAS和SUMMIT平台开发的第一个临床候选药物，一种用于治疗结直肠癌的高度特异性T细胞结合剂。已经在2026年启动一项I期首次人体（FIH）剂量递增与剂量优化研究，旨在评估CBI-1214 T细胞衔接剂在晚期或转移性微卫星稳定（MSS）/微卫星不稳定性低（MSI-L）结直肠癌（CRC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。

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