C型凝集素结构域家族12成员A（CLEC12A）也称为C型凝集素样分子-1（CLL-1），髓系抑制C型凝集素样受体（MICL），杀伤细胞凝集素样受体1（KLRL1）和树突状细胞相关凝集素2（DCAL2），CD371。它是一种作为髓细胞激活负调节因子的髓系抑制性C型凝集素受体，发挥多种作用，吞噬作用、病原体识别、补体激活和细胞粘附。它在AML细胞上高表达，并在整个疾病进展中表现出稳定的表达，它是治疗急性髓系白血病（AML）的潜在治疗靶点。
（数据来源 Soleimani Samarkhazan H, et al. Biomark Res. 2025）
CLEC12A的表达分布
CLEC12A主要表达在单核细胞、巨噬细胞、库佛细胞、霍夫巴特细胞、粒细胞中。CLL-1不表达于红细胞、血小板、自然杀伤细胞、B细胞或T细胞或浆细胞样树突状细胞中。尽管CLL-1在未成熟的单核细胞中表达，但随着细胞分化成巨噬细胞，其表达逐渐减少。CLL-1在ALL细胞中高表达。
（数据来源 uniprot）
CLEC12A的结构
CLEC12A基因位于12p13染色体上，由265个氨基酸组成，其特征是有一个胞外段，该胞外段构建了一个特别的C型凝集素样结构域，包含C型凝集素中常见的6种半胱氨酸。此外，该结构域包含6个潜在的N-糖基化位点和1个预期的O-糖基化位点。该蛋白的其余部分由一个突出的疏水单跨膜部分和一个细胞质尾部组成，以完成其结构组成。在这个细胞质结构域内存在一个基于I/VXYXXL免疫酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个YXXM基序，它们导致了CLL-1糖蛋白的功能复杂性。
（数据来源 uniprot）
（数据来源 Vitry J, et al. Int J Mol Sci. 2021）
CLEC12A的信号通路和调控
CLRs、整合素、选择素受体（如PSGL-1）和Fc受体的激活通过受体本身的ITAM或通过衔接蛋白（DAP12/ fcrγ）触发Syk激活。此外，SHP-1/2在去磷酸化和失活Syk中发挥作用。CLL-1可以抑制这四种受体的信号分子的相关功能。CLL-1抑制中性粒细胞活化的唯一受体是TNF受体（TNFR）。在其他髓系细胞中，SHP-1/2去磷酸化并抑制IKK和TRAF1/2，这些蛋白可能是中性粒细胞的潜在靶点。CLL-1抑制树突状细胞的Toll样受体（TLR）活性。在其他髓系细胞中，SHP‐1/2去磷酸化并抑制与细胞因子受体相关的JAK/STAT蛋白，这表明CLL-1抑制细胞因子信号传导的潜在机制。
（数据来源 Soleimani Samarkhazan H, et al. Biomark Res. 2025）
CLEC12A的靶向治疗
目前开发专门针对CLL-1的药物主要是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞免疫疗法，还包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物也在临床前开发中。
（数据来源 Soleimani Samarkhazan H, et al. Biomark Res. 2025）
MCLA-117，一种CLL-1-CD3双特异性抗体，具有天然的人类IgG格式，能够刺激T细胞活化和增殖，释放促炎性细胞因子，并将T细胞重定向以裂解CLL-1阳性细胞。目前，有一个正在进行的临床试验（NCT03038230）调查MCLA-117在原发性或继发性急性髓系白血病（AML）患者中的使用。
DCLL9718S是一种人源化单克隆IgG1抗体，靶向CLL-1。它由两个PBD二聚体通过基于二硫键的自毁连接子连接而成，该连接子作为一种DNA烷基化和交联剂。一旦DCLL9718S与靶细胞上的CLL-1结合，它就会被内化并在溶酶体中降解。这释放出PBD二聚体的活性形式，该二聚体在小沟中与DNA形成共价键。这种相互作用会损伤DNA，导致细胞死亡。该研究揭示了CLL-1和CD33具有相似的频率和转运特性。这些发现表明CLL-1可能是AML中ADC的靶点。DCLL9718S在AML异种移植模型中成功根除了肿瘤细胞，并且在导致cynomolgus猴目标髓系细胞耗尽的剂量下不表现出目标独立毒性。
CAR-T细胞疗法是一种治疗血液系统恶性肿瘤的新型且非常有效的技术，CD33和CD123目前是AML中CAR-T细胞疗法最常靶向的抗原。尽管AML细胞或LSCs的CD33和CD123水平可能高于正常细胞，但靶向这些细胞仍然存在脱靶效应的风险，导致长期或永久性的骨髓抑制。CLL-1靶向CAR-T是治疗AML的新方式。
Laborda E等人创建了一种新的CLL-1 CAR T细胞，该细胞对AML细胞系HL60、MOLM13和 MOLM14表现出强大的特异性细胞毒性。体内研究表明，肿瘤完全回归，在肿瘤回归后的80天内没有出现复发的迹象，并且在异种移植HL-60小鼠模型中持续存在CAR-T细胞。
（数据来源 Soleimani Samarkhazan H, et al. Biomark Res. 2025）
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