NRP1的表达分布

NRP1最初被发现在大脑神经元中表达，后来发现NRP1在多种细胞中广泛表达，例如成骨细胞、神经细胞、免疫细胞、脂肪细胞、肾小球间质细胞、内皮细胞和肝星状细胞。它在白血病、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤、骨肉瘤（OS）、肺癌、胃癌等肿瘤中表达。

（数据来源 Liu SD, et al. Chin Med J (Engl). 2020）

NRP1的结构和其受体

NRP1是一种跨膜蛋白，位于人类染色体10q12上。它包含17个外显子和16个内含子。具有细胞内、跨膜和细胞外域。其细胞内域相对较小，缺乏内在的激酶域，不参与信号转导。其细胞外域由五个亚域组成，即a1、a2、b1、b2和c，每个亚域与不同的分子和/或细胞相互作用相关联。a1a2 b1结构域与SEMA3结合，b1b2结构域与血管内皮生长因子（VEGF）结合，而c结构域被认为在NRP1寡聚化中起作用。NRP的C端含有一个由三个氨基酸（丝氨酸-谷氨酸-丙氨酸）组成的序列，称为SEA，它通过PDZ结构域与激酶结合。

（数据来源 Liu SD, et al. Chin Med J (Engl). 2020）

NRP1在免疫和肿瘤微环境中的作用

在肿瘤-免疫界面，NRP1通过在TME的免疫隔室内协调多个抑制性过程来促进免疫逃逸。一方面，NRP1在DCs和巨噬细胞中的生理作用，这些作用有助于这些细胞的抗炎表型，被肿瘤“劫持”以促进肿瘤血管生成和肿瘤相关免疫抑制。另一方面，NRP1对适应性抗肿瘤免疫有直接影响，这是通过影响调节肿瘤内Treg细胞和CD8+T细胞的非细胞特异性和细胞特异性抑制途径实现的。

NRP1在调节性T细胞（Treg）中的作用

增强Treg细胞稳定性：NRP1在Treg细胞中高度表达，并通过与Sema4A等配体的相互作用，维持Treg细胞的表型和功能稳定性，使其在肿瘤微环境中保持免疫抑制功能。

促进Treg细胞招募到肿瘤部位：NRP1作为VEGFR2的共受体，帮助Treg细胞沿着VEGF梯度迁移到肿瘤区域，从而增强肿瘤部位的免疫抑制。

维持Treg细胞的抑制功能：NRP1在Treg细胞中通过PTEN抑制Akt活性，从而稳定Treg细胞的抑制功能。NRP1缺失的Treg细胞表现出功能障碍，如IFNγ的产生增加，导致其抑制功能减弱。

Treg细胞的可塑性：NRP1缺失的Treg细胞会从抑制性表型转变为促炎性表型，这在肿瘤免疫中具有重要意义。

NRP1在CD8+T细胞中的作用

标记耗竭的CD8+T细胞：NRP1在耗竭的CD8+ T细胞中高表达，与PD1等抑制性受体共同标记这些功能受损的T细胞。这些细胞表现出迁移能力下降和细胞毒性减弱的特性。

抑制CD8+T细胞的细胞毒性：NRP1通过与Sema3A结合，抑制CD8+T细胞的迁移和细胞毒性功能，从而限制其对肿瘤细胞的杀伤能力。

影响CD8+T细胞的记忆形成：NRP1在CD8+T细胞中对记忆形成有独特影响。NRP1缺失的CD8+T细胞更能维持记忆/耗竭前体细胞表型，从而形成更大的肿瘤特异性记忆CD8+T细胞库。

这些作用表明，NRP1在肿瘤免疫中通过调节Treg细胞和CD8+T细胞的功能，对肿瘤微环境的免疫抑制和抗肿瘤免疫反应具有重要影响。

（数据来源 Chuckran CA, et al. J Immunother Cancer. 2020）

NRP1的靶向治疗

Vesencumab是一种靶向NRP1的IgG1单克隆抗体，由Genentech开发生产，主要用于治疗局部晚期恶性肿瘤。Vesencumab通过与NRP-1结合，阻止其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）相互作用，从而干扰VEGF介导的信号通路，抑制内皮细胞增殖和血管形成，进而阻止肿瘤相关血管生成。由于它会干扰肿瘤血管生成的主要途径，Vesencumab有望治疗多种类型的实体瘤，尤其是那些通常高度转移的实体瘤。但仍然存在安全性和有效性问题，目前该抗体未有最新进展。

ASP-1948是一种由Astellas Pharma Inc开发的针对免疫调节受体Neuropilin-1（NRP1）的人源化IgG4单克隆抗体。ASP-1948能阻断NRP1与其配体的相互作用，从而逆转Tregs的抑制活性，释放对细胞毒性T细胞的抑制，发挥抗肿瘤作用。2023年，Astellas宣布终止ASP-1948的进一步开发。在Ib期研究中，与nivolumab联用时未能在多个瘤种中显示出临床获益。经PoC评估，该药未达到预期效果，故项目被终止。

（数据来源 Astellas官网）

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