α-突触核蛋白（SNCA）是一种神经元蛋白在突触活动中发挥多种作用，如调节突触小泡运输和随后的神经递质释放，它又称为淀粉样前体的非A4成分（NACP），PARK1。聚集的α突触核蛋白通过细胞间传递和神经炎症的传播已成为帕金森病神经病理学的重要机制。
（数据来源 Stocchi F, et al. Nat Rev Neurol. 2024）
SNCA的表达分布
SNCA主要表达在大脑，骨髓及淋巴组织中，在红系细胞，黑素细胞，兴奋性神经元，少突胶质细胞，基底呼吸细胞中都有表达。
（数据来源 uniprot）
SNCA的结构和功能
SNCA是一种细胞内蛋白，分子量为14kDa，由140个氨基酸组成。主要的αSyn氨基酸序列包括三个区域：N端、NAC（非淀粉样β成分）和C端，每个区域表现出不同的分子和生物特性。在健康的神经元和其他类型的细胞中，αSyn主要以无折叠单体的形式存在。由于缺乏天然的三维结构，单体αSyn被认为是一种内在无序蛋白。因此，它具有结构灵活性和对修饰的敏感性，使其易于发生错误折叠和聚集。
N端为α螺旋结构，是脂质膜结合的锚点，这些相互作用的基本结构元件包括七个不完整的11残基重复序列，这些重复序列构成了核心共识基序“KTKEGV”。N端包含四个11残基重复序列，其余三个位于NAC区域。
（数据来源Alphafold）
天然无折叠的αSyn单体可能以α-螺旋、四聚体或膜结合的多聚体形式存在。许多因素，如蛋白质的内在性质、生物和化学刺激、αSyn基因（SNCA）和翻译后修饰（PTMs），可能会引发αSyn的错误折叠和聚集。聚集的、有毒的αSyn显著损害突触功能，因为它干扰多巴胺的合成、再摄取和释放；影响突触小泡循环；产生活性氧；减少轴突运输；并最终导致神经元凋亡。
（数据来源 Saramowicz K, et al. Int J Mol Sci. 2023）
SNCA在帕金森病（PD）中的作用
帕金森病（PD）是一种常见的、与年龄相关的神经退行性疾病，PD从神经病理学上表现为细胞内包含物，即路易小体和路易神经突。PD的神经病理学特征是存在称为路易体和路易神经突的细胞内包涵体这些蛋白质聚集体部分由错误折叠的α-突触核蛋白组成。增强的SNCA表达与PD的发病有关。SNCA突变，包括A53T、A30P和E64K，已被证明可促进α-突触核蛋白的错误折叠和聚集。
小胶质细胞中的自噬通过调节α突触核蛋白稳态和炎性小体激活发挥重要的神经保护作用。α-Synuclein通过TLR2和TLR4激活NF-κB通路，上调p62 mRNA水平。作为选择性自噬受体，p62与内化的α-突触核蛋白结合并招募自噬机制。p62-α-突触核蛋白复合物被自噬体隔离并被溶酶体降解。TLR -α-synuclein相互作用激活的NF-κB通路增加NLRP3 mRNA水平，启动炎症小体的激活。炎症小体复合体的成分被自噬机制识别，并被自噬体-溶酶体降解，从而防止炎症小体在脑内的过度形成。
（数据来源 Choi I, et al. Sci Adv. 2022）
SNCA的靶向治疗
α-Syn聚集本身就是一个治疗靶点。从α-syn基因在DNA中的编码到α-syn聚集形成纤维，各个阶段都可以战略性地应对和设计干预措施。潜在的改善疾病的疗法包括阻断α-突触核蛋白错误折叠和聚集的聚集抑制剂，以及阻止蛋白质积累和增强蛋白质清除的单克隆抗体。
（数据来源 Kuo G, et al. Mol Neurodegener. 2025）
Amlenetug是一种靶向SNCA的单克隆抗体用于治疗多系统萎缩症（MSA）。能够识别并结合所有主要形式的细胞外α-突触核蛋白，从而旨在阻止其吸收并抑制聚集现象的发生。Amlenetug具有活性的Fc区，可能通过小胶质细胞介导的摄取增加免疫介导的对α-syn/mAb复合物的清除。Amlenetug是由Lundbeck根据Lundbeck和Genmab a /S的联合研究和授权协议开发的。
2024年11月27日lundbeck宣布amlenetug（Lu AF82422）用于治疗MSA的临床开发进展，启动了MASCOT，这是一项随机、双盲、III期试验。该试验的目的是评估Amlenetug在多系统萎缩（MSA）患者中的疗效、安全性和耐受性。氨利那珠将每四周进行一次静脉输注。
Cinpanemab（BIIB054）是由Biogen公司开发的，靶向α-syn的N端，并且在临床前研究中被证明可抑制α-syn的扩散和聚集。然而，尽管其1期试验的安全性可接受，但一项2期研究表明，在52周时，治疗组和安慰剂组在运动功能、非运动功能、日常生活活动、生活质量和影像学生物标志物的进展方面无差异，因此停止了开发。
Prasinezumab（PRX002/RG7935）是一种靶向α-syn C的单克隆抗体，用于治疗帕金森病（PD）。在1期试验中显示出安全性和耐受性，并与外周α-syn结合，并且成功实现了脑脊液中Prasinezumab水平的剂量依赖性增加。目前Prasinezumab正在进行2b期临床试验，以进一步评估药物对更晚期症状的PD患者的疗效。
（数据来源 Kuo G, et al. Mol Neurodegener. 2025）
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