β-神经生长因子（NGF）也称为NGFB，是NTRK1和NGFR受体的细胞外配体，在机体生长发育阶段，NGF能促进神经元存活、增殖、分化，并能修复和再生损伤的神经细胞。而在机体成年阶段，NGF的主要作用是调节伤害性神经元的活动度和疼痛反应，NGF水平在创伤、炎症和慢性疼痛中表达升高，并作用于伤害感受器表面上的TrkA受体，激活胞内信号，继而触发疼痛机制。因此通过选择性抑制NGF，有助于阻止或缓解来自组织或器官的疼痛信号传递到大脑。

NGF的表达分布

NGF主要表达在女性组织，肌肉组织，结缔和软组织中，在支持细胞、间质细胞、平滑肌细胞、抑制性神经元、卵巢基质细胞、少突胶质前体细胞中都有表达。

（数据来源 unprot）

NGF的结构和信号通路和调控

NGF是一种分泌蛋白，由241个氨基酸组成，NGF的前体（proNGF，32 kDa分子）以同源二聚体形式合成，随后被细胞外蛋白酶（如纤溶酶和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂）或高尔基体和分泌囊泡中的蛋白酶（如弗林蛋白酶和原转化酶）切割，最终形成成熟的NGF。

未成熟NGF前体（proNGF）作为SORCS2和NGFR形成的异二聚体受体的配体，激活细胞信号级联，导致RAC1和/或RAC2失活，肌动蛋白细胞骨架重组和神经元生长锥塌陷。

ProNGF和NGF分别与受体TrkA（一种具有酪氨酸激酶活性的受体）和p75神经营养因子受体（p75NTR，肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员）结合。

ProNGF与p75NTR受体高亲和力结合，NGF优先与TrkA受体结合，而对p75NTR的亲和力较低。

（数据来源 Wehrman T, et al. Neuron. 2007）

NGF与TrkA的结合诱导其在位于TrkA细胞质结构域的酪氨酸残基上的二聚化和转磷酸化。例如，Y785位点的磷酸化诱导其效应蛋白磷脂酶c-γ（PLC-γ）的活性，促进细胞分化和存活。另一方面，Y490位点的磷酸化激活MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路，诱导细胞增殖、存活和生长。

NGF与p75NTR的结合诱导受体胞内结构域的构象变化，从而募集效应蛋白，包括TNF-受体相关因子6（TRAF6）和受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2（RIPK2或RIP2）。与TrkA活性相似，TRAF6和RIPK2通过激活NF-κB和PI3K/Akt通路促进细胞存活。p75NTR可能促进TrkA活性，因为这两种受体的结合允许NGF形成高亲和力的结合位点。

p75NTR与sortilin形成异二聚体，通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）和活化caspase 3、6、9诱导促凋亡途径。此外，p75NTR和sortilin之间的相互作用增加了p75NTR与proNGF的亲和力，这意味着暴露于高水平的proNGF可能导致促凋亡途径。除了这些与增殖、存活和凋亡相关的经典通路外，NGF受体还参与代谢稳态。因此，外周组织中proNGF/NGF比值以及TrkA和p75NTR丰度的改变可能会导致代谢异常

（数据来源 Samario-Román J, et al. Int J Mol Sci. 2023）

NGF的靶向治疗

Fasinumab是Regeneron Pharmaceutica开发的一款靶向NGF的单克隆抗体，最高研发阶段是临床3期研究阶段。目前该抗体的研究处于终止。

Tanezumab是辉瑞开发的一款靶向NGF的单克隆抗体，后来与礼来共同合作，用于治疗神经痛和神经鞘瘤病。它是首款得到FDA快速通道资格的NGF抑制剂，它具有可以选择性结合并抑制NGF的功能。在人体出现因受伤、炎症引起的疼痛或慢性疼痛时，NGF的水平也会相应上升。因此，通过选择性抑制NGF，tanezumab可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。

AK115是康方生物研发的一款靶向NGF的单克隆抗体，用于治疗疼痛，目前处于临床1b/II期研究阶段。

（数据来源 康方生物官网）

DS-002是达石药业开发的，是目前已知的国内唯一靶向NGF的单克隆抗体药物，在研分子中全球研发速度第三。2020年10月临床实验申请获得NMPA受理，并将开展临床试验，总体药物市场空间达300亿元人民币。它可以结合NGF阻断其与伤害性感受器表面的TrkA结合，最终达到无成瘾、强效镇痛效果。在慢性疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中，具有取代阿片类和NSAIDs 药物的潜力。目前该药物处于临床2期研究阶段。

SSS40是沈阳三生制药开发的靶向NGF的单克隆抗体，用于治疗癌症疼痛，处于临床1/2期研究阶段。

TNM009是泰诺麦博自主开发的一款用于镇痛的重组抗神经生长因子（NGF）全人源单克隆抗体。2023年3月，CDE批准TNM009的临床试验申请（IND）。NGF抗体仅在外周神经系统抑制NGF-TrkA信号轴，不干扰中枢神经递质的释放，因此TNM009在理论上没有明显的成瘾风险。同时，NGF抗体得益于大分子单抗的特性，给药频次更低，这一特点尤其适用于骨转移癌痛及化疗诱导的神经病理性疼痛等需长期管理的慢性疼痛患者。NGF抗体有望与低剂量阿片类药物联用，通过多通路协同作用增强镇痛效果；这种策略既能减少阿片类药物的累计用量、减少成瘾及依赖，又可通过互补机制延缓疼痛敏化进程。此外，凭借全人源单克隆抗体的低免疫原性特征，TNM009理论上不易发生因免疫原性导致的药效降低风险。

（数据来源 泰诺麦博官网）

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