血管内皮生长因子受体（VEGFR1）是一种酪氨酸蛋白激酶，又称为FLT1，FRT；作为VEGFA、VEGFB和PGF的细胞表面受体，在胚胎血管的发育、血管生成、细胞存活、细胞迁移、巨噬细胞功能、趋化和癌细胞侵袭等方面发挥重要作用。它不仅是血管系统发育和功能维持的重要调节器，更是多种癌症、眼科疾病及炎症性疾病的关键治疗靶点。

VEGFR1的表达

VEGFR1在多种类型的细胞中都有表达，主要表达在合胞体滋养层细胞、绒毛外滋养层细胞、小胶质细胞、脂肪细胞、内皮细胞，光感受器细胞以及视网膜色素上皮细胞中。

（数据来源 unprot）

VEGFR1的结构和其配体

VEGFR1是一种跨膜蛋白，由1338个氨基酸组成，分子量约为149kDa，由胞外区，跨膜区，胞内区构成。

胞外区：包含7个免疫球蛋白样结构域，负责与配体高亲和力结合。

跨膜区：一段疏水α螺旋，将受体锚定在细胞膜上。

胞内区：包含一个分裂的酪氨酸激酶结构域和C端的尾部，尾部含有多个可被磷酸化的酪氨酸残基，是信号转导的关键。

（数据来源 Markovic-Mueller S, et al. Structure. 2017）

有5种VEGFR配体，其中VEGF-A可与VEGFR1和VEGFR2结合，而PlGF仅与VEGFR1结合。剪接产生VEGF-A和PlGF的亚型。此外，可溶性/分泌型VEGFR1和VEGFR2可以通过选择性剪接或蛋白水解切割产生，保留细胞外配体结合域。VEGF-A和PlGF配体以及VEGFR1和VEGFR2受体既可以形成同型二聚体，也可以形成异二聚体。PlGF和VEGF-A的功能协同效应是由于共享共同的受体VEGFR1和异源二聚化的能力。

VEGFR1对其主要配体VEGF-A和PIGF（胎盘生长因子）的亲和力极高（比VEGFR2对VEGF-A的亲和力高约10倍），但其酪氨酸激酶活性相对较弱。这一特性决定了其在信号传导中的独特行为。

（数据来源 Uemura A, et al. Prog Retin Eye Res. 2021）

VEGFR1的信号通路和调控

特定配体可结合并激活VEGFR1，通过其自身激酶结构域传递信号，但VEGFR1还可作为VEGFR2配体的诱饵受体，从而对VEGFR2活性产生间接影响。

VEGFR1与VEGF-A或PIGF结合，会激活下游不同的信号转导，PKC/MEK/MAPK会导致内皮细胞增殖，PKB途径促进内皮细胞存活，NF-κB促进巨噬细胞迁移，eNOS途径调控血管渗透性；这些途径会促进脉络膜和视网膜中内皮细胞和周细胞的许多病理过程。

在视网膜色素细胞中：血管通过Bruch膜新生进入视网膜色素上皮，视网膜色素细胞缺失；在感光细胞中：感光细胞完整性丧失，视杆细胞死亡和视锥细胞片段缺失；在Müller细胞中：Müller细胞激活；在小胶质细胞中：小胶质细胞及其他视网膜巨噬细胞的募集、积聚和激活，促炎细胞因子（如）释放血小板衍生生长因子-A、可溶性细胞内粘附分子-1、CC趋化因子配体2和白介素-8，从而导致高反射灶的形成。

（数据来源 Uemura A, et al. Prog Retin Eye Res. 2021）

VEGFR1的靶向治疗

Icrucumab是一种靶向VEGFR1的单克隆抗体，通过阻断VEGF/VEGFR-1相互作用抑制肿瘤存活相关的细胞活动，最高研阶段是临床2期，目前暂无最新研究进展。

AL201-AB是AngioLab开发的一款靶向VEGFR1和VEGFR2的双特异性抗体，用于治疗眼部疾病和肿瘤，目前处于临床前研究阶段。

（数据来源 AngioLab 官网）

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