鸟苷酸环化酶（GUCY2C）又称为GUC2C， STAR，它是催化GTP合成环磷酸鸟苷（cGMP）的鸟苷酸环化酶，参与调控肠道稳态种在肠道健康和结直肠癌发展中扮演着核心角色的受体，作为极具潜力的治疗靶点。

GUCY2C的表达分布

GUCY2C主要表达在胃肠道中，在肠内分泌细胞，潘氏细胞，近端肠上皮细胞，肠杯状细胞，未分化细胞，远端肠上皮细胞中都有表达。

（数据来源 unprot）

GUCY2C的结构和其受体

GUCY2C基因位于12号染色体q12区，编码一种分子量约120 kDa的I型跨膜蛋白，由胞外区，跨膜区，胞内区组成。胞外结构域，负责识别和结合特定的配体。跨膜结构域：将受体锚定在细胞膜上。胞内结构域：具有鸟苷酸环化酶活性，是其发挥信号转导功能的核心。

（数据来源 Rampuria P, et al. Sci Rep. 2023）

GUCY2C的信号通路和调控

配体与GC-C结合催化GTP形成cGMP。细胞内cGMP水平的增加导致cGMP依赖性PKGII的激活。PKGII介导的NHE3磷酸化抑制导致肠道钠吸收减少。PKGII磷酸化并激活CFTR阴离子通道，增加肠道氯离子和水的分泌。增加的cGMP激活CNG离子通道，促进Ca2+内流，从而将CaR募集到质膜。cGMP的产生激活PKGII和p38 MAPK，导致Sp1转录因子的磷酸化。Sp1上调p21的表达并介导细胞抑制。PKGII介导的信号传导可对抗由β-catenin/TCF和Akt途径介导的促生存和促增殖表型。

（数据来源 Piroozkhah M, et al. Front Oncol. 2023）

GUCY2C的靶向治疗

Indusatumab是一种靶向GUCY2C的单克隆抗体用于治疗肿瘤，但是目前临床研究阶段不明。

DXC022是一种靶向GUCY2C的抗体药物偶联物，由杭州多禧生物科技有限公司开发，用于治疗实体瘤，目前处于临床前研究阶段。

HDP-201是一种海德堡制药公司的新型基于Exatecan的多聚体连接体ADC，靶向鸟苷酸环化酶C（GCC），用于治疗胃肠道恶性肿瘤。在临床前模型中显示出强大的抗肿瘤效果，包括在GCC表达的CDX模型中实现完全肿瘤缓解，以及在胃肠道PDX模型中显著抑制肿瘤生长。单次静脉注射剂量为60 mg/kg。HDP-201在Cynomolgus-Affen中耐受性良好，未出现严重毒性迹象。

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