RSPO3是一种含有TSP1型重复序列的蛋白质，又称为PWTSR，THSD2，作为LGR4-6受体的配体发挥作用的经典Wnt信号通路激活剂，LGR4-6受体是血管生成的关键调节因子。它还通过作为NRF3的抑制剂来调节经典的Wnt/β-连环蛋白依赖性通路和非经典Wnt信号通路，ZNRF3 是Wnt信号通路的重要调节因子。

RSPO3的表达分布

RSPO3主要表达在成纤维细胞、平滑肌细胞、间质细胞、子宫内膜基质细胞、内皮细胞、抑制性神经元细胞中。

（数据来源 unprot）

RSPO3的结构和其受体

RSPO3蛋白包含多个功能结构域，这些结构域决定了其生物学活性和与相互作用分子的特异性识别。人类RSPO3蛋白由272个氨基酸组成，分子量为28.3kDa。与其他R-spondin家族成员一样，RSPO3包含两个富含半胱氨酸的furin-like结构域，这些结构域负责与细胞表面受体结合。此外，蛋白序列分析显示，RSPO3的C末端区域具有高度的保守性。

（数据来源 He Z, et al. Ann Med. 2023）

（数据来源Alphafold）

RSPO3的信号通路和调控

RSPOs的主要功能是协同经典Wnt/β-catenin信号通路。经典Wnt/β-catenin信号通路的运作依赖于上游Wnt/FZD/LRP复合体的激活。经典Wnt配体诱导DVL活化并抑制破坏复合体的活性，导致β-catenin蓄积、核转位和Wnt靶基因转录。RSPOs通过消除负调控因子ZNRF3/RNF43增强经典Wnt/β-catenin信号通路，从而增强膜Wnt受体的可用性和Wnt配体介导的通路激活。在缺乏经典Wnt配体的情况下，破坏复合物诱导β-catenin磷酸化。磷酸化的β-catenin被细胞质蛋白酶体降解。

（数据来源 He Z, et al. Ann Med. 2023）

RSPO3的靶向治疗

Rosmantuzumab（OMP-131R10）是一种靶向RSPO3的单克隆抗体，用于治疗实体瘤，最高研发阶段是临床1期研究阶段，目前暂未查到其最新进展。

DBPR117是一种靶向RSPO3的单克隆抗体，由国家卫生研究院研发，目前处于临床前研究阶段。它在互补决定区（CDRs）具有新的氨基酸序列，能够与人RSPO3特异性结合。DBPR117可能靶向RSPO3 Furin区的一个新的表位（56-75aa）来中和RSPO-WNT通路。DBPR117可单独或联合其他药物治疗RPSO3融合/过表达的肿瘤，在B16F10同系小鼠模型中，DBPR117联合抗PD-1抗体可协同对抗黑色素瘤。

（数据来源 国家卫生研究院官网）

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