TIGIT是一种具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，它是一种抑制性受体，又称为VSIG9，VSTM3。与脊髓灰质炎病毒受体（PVR）具有高亲和力结合，导致IL10分泌增加、IL12B分泌减少，并通过促进成熟免疫调节树突状细胞的产生来抑制T细胞活化。TIGIT已被证明在癌症免疫治疗中诱导免疫抑制作用方面至关重要。
TIGIT的表达分布
TIGIT在人类中由活化的CD8+T和CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡T辅助细胞表达。
（数据来源 uniprot）
TIGIT在许多癌症中也存在过表达，包括乳腺癌、肺腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胃癌、血液肿瘤等。
TIGIT的结构和配体
TIGIT是一种I型膜蛋白，TIGIT基因位于染色体3q13.31上，编码244个氨基酸，具有胞外免疫球蛋白可变（IgV）结构域、I型跨膜结构域和高度保守的胞内抑制结构域（含ITIM和ITT基序）。
（数据来源 uniprot）
TIGIT的配体是PVR、CD112，CD113，PVRL4，其中PVR为主要配体，因为TIGIT和PVR之间具有高亲和力相互作用。TIGIT对CD112和CD113的结合亲和力要低得多。
（数据来源 Chiang EY, Mellman I. J Immunother Cancer. 2022）
TIGIT的抑制机制：
TIGIT的直接抑制机制是通过竞争性拮抗CD226的刺激作用直接抑制T细胞和NK细胞的细胞毒活性。CD226与CD155或CD112结合后被活化，从而激活LFA-1，改变ICAM-1的构象，募集Fyn，驱动Akt信号通路的激活，导致IFN-γ的释放。其次，TIGIT可以与CD155结合，其ITT样基序与Grb2相互作用，募集SHIP1，从而抑制PI3K、MAPK和NF-κB信号通路，导致T细胞和NK细胞耗竭，干扰素-γ的产生减少。
（数据来源 Chu X, et al. Mol Cancer. 2023）
TIGIT通过触发CD155诱导DC获得未成熟的耐受性表型、增加IL-10分泌和减少IL-12产生来发挥间接抑制作用。TIGIT可以更频繁地促进幼稚T细胞分化为Treg细胞，并上调Foxp3表达，从而赋予Treg细胞更好的抑制功能。最后，TIGIT/CD155通路的激活可以促进IL-10转录并诱导巨噬细胞极化转化为抗炎M2细胞因子谱。
（数据来源 Chu X, et al. Mol Cancer. 2023）
TIGIT的靶向治疗和抗体药：
TIGIT单克隆抗体阻断：开发针对TIGIT的单克隆抗体，如Tiragolumab和Vibostolimab，它们通过与TIGIT结合，阻断TIGIT与其配体CD155的相互作用，减少免疫抑制信号，增强T细胞和NK细胞的活性。
TIGIT联合检查点阻断：TIGIT通常与PD-1在多种T细胞上共同表达。此外，PD-1阻断可使CD8+T细胞上TIGIT的表达增加。TIGIT和PD-1的共同表达表现出耗竭T细胞或Treg的免疫抑制表型。TIGIT和PD-1的双重阻断有可能成为一种有效的抗癌疗法。通过将TIGIT与PD-1抑制剂联合使用，激活全部肿瘤反应性CD8+T细胞，增强免疫系统对肿瘤的攻击。
（数据来源 Chiang EY, Mellman I. J Immunother Cancer. 2022）
Tiragolumab（Genentech）是一种IgG1抗TIGIT药物，由罗氏开发，目前有多个临床研究正在进行中，包括针对非小细胞肺癌（NSCLC）的SKYSCRAPER-01/03/05/15，食管癌（EC）的SKYSCRAPER-07/08，鳞状细胞头颈部癌（SCCHN）的SKYSCRAPER-09，晚期实体瘤的SKYSCRAPER-11，肝癌（HCC）的SKYSCRAPER-14。但是今年7月份Tiragolumab在转移性非鳞状非小细胞肺癌II/III期研究（SKYSCRAPER-06）被罗氏宣布终止。
Vibostolimab是一种anti-TIGIT的单克隆抗体，抑制TIGIT与其配体的相互作用。默沙东将其与PD-1单抗pembrolizumab联合用药，用于多种肿瘤适应症的临床试验。
Ociperlimab是一种由百济神州研发的一款抗TIGIT人源化IgG1单克隆抗体，它目前正在两项全球3期临床试验中进行评估，即与百泽安®联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的AdvanTIG-301（NCT04866017）和AdvanTIG-302（NCT04746924）研究。迄今为止Ociperlimab单抗开发项目已入组约1,000例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的6项全球临床试验。
（数据来源 新药情报库）
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