人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）仍然是全球公共卫生的一个重大挑战，对于接受高效抗逆转录病毒治疗的HIV感染个体来说，治疗选择有限。患有HIV-1/获得性免疫缺陷综合征（AIDS）并发症的个体预期寿命降低。为终结艾滋病疫情，人们正在寻求一种有效疫苗，通过诱导广谱活性的HIV-1中和抗体来预防新感染。单克隆中和抗体（nAb）可被用于治疗HIV-1感染者，并用于未感染且处于高风险人群的预防性接种。中和抗体（nAb）仅针对HIV-1的抗原是病毒包膜糖蛋白（Env）。Env通过将病毒包膜与细胞膜融合来介导病毒进入，而nAb则通过干扰这一过程来阻断感染。然而，病毒能轻易逃避免疫反应中的大多数nAb，Env的部分结构具有高度变异性。由于Env的变异性，全球流行的HIV-1毒株携带多种不同的Env变异形式。因此，有效的疫苗必须能够诱导产生广谱活性的nAb（bnAb）。
HIV-1的结构
HIV-1它是一种被包膜的病毒，包含一个9.8kb的正链RNA基因组，编码三种多蛋白（Gag、Pol和Env）和六种辅助蛋白（Tat、Rev、Nef、Vpr、Vif和Vpu）。其结构由外向内主要分为包膜、衣壳和核心三个层次。
衣壳核心是由衣壳（CA）部分组成的球形蛋白质，形似足球。核心包含病毒基因组和复制所必需的病毒蛋白，如整合酶和逆转录酶。CA蛋白在HIV-1的生活周期的早期和晚期都是必需的，许多宿主细胞因子目前被鉴定为直接结合伙伴。
病毒包膜糖蛋白（Env）由异二聚体三聚体组成，这些三聚体包裹在病毒颗粒表面。每个异二聚体包含一个表面gp120，可与细胞受体结合，以及一个跨膜gp41，将三聚体锚定于病毒的磷脂包膜中。Env的四级结构由三个原体单元（protomer）组成，每个原体单元均为一个异二聚体，包含gp120和gp41亚基。可变区域V1和V2构成一个顶点，并覆盖三聚体上的三个V3区域。V4和V5从中间区域突出。gp41构成了大部分底座，环绕着gp120的N端和C端。每个gp41单元向gp120主体方向延伸，沿三聚体的三重轴附近形成一条长螺旋，留下一个小的中央孔洞，朝向三聚体的顶点延伸。从上方俯视，该三聚体大致呈三角形，V4和V5朝向各个角落突出。
未结合的三聚体中的gp120单体由一个保守的内域、一个较可变的外域以及朝向顶点方向的一个小亚域组成，该亚域包含三个短β-链（β3、β20和β21）。与gp120不同，gp41主要由α-螺旋构成：它含有两个长的七聚重复区，具有螺旋倾向，并具有一个单一的β-链β27。由于其融合功能，N端片段被称为融合肽。
（数据来源 Klasse PJ, et al. Nat Rev Microbiol. 2025）
HIV-1病毒的生命周期
病毒进入个人体内后，通过巨噬细胞顶部显示的CCR5或CXCR4受体侵入身体细胞，巨噬细胞是已知的T淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞。进入宿主细胞后，病毒与趋化因子受体结合并与细胞膜蛋白相互作用。然后病毒释放并利用其逆转录酶（RT）酶从其病毒基因组（即HIV RNA）合成病毒DNA。这种转化使病毒能够进入宿主细胞核，在那里整合酶释放并执行其病毒DNA的整合到宿主细胞的DNA中。新形成的HIV蛋白质和病毒RNA移向细胞膜并与不成熟的HIV重新结合。新的不成熟（无感染性）病毒然后从宿主细胞中出芽，这反过来引起病毒释放酶，导致不成熟病毒长肽链的分解。新形成的蛋白质颗粒使新的成熟病毒进入新的宿主细胞以传播感染。
（数据来源 Kaur R, et al.Molecules. 2020）
HIV-1包膜糖蛋白（Env）在HIV-1进入中的作用
病毒复制周期始于病毒颗粒与易感细胞的结合。这种结合是通过病毒颗粒与细胞膜上的一个病毒受体分子相互作用来实现的。在HIV-1的情况下，这种结合并非仅由Env蛋白介导。除了病毒编码的Env外，HIV-1病毒颗粒的包膜中还包含多种宿主蛋白质，这些蛋白质可调节病毒与细胞表面的结合。T辅助细胞标志物CD4既作为Env的主要结合受体，又在病毒进入细胞过程中触发后续事件。CD4与gp120结合后，会引起Env三聚体的构象变化，使其能够与趋化因子受体（通常为CCR5，或罕见亲和力株系中的CXCR4）发生相互作用，从而引发半稳定态Env的重新折叠。随后，FP插入宿主细胞膜，而gp41则将病毒膜与宿主膜融合，最终形成稳定的融合后六重螺旋束结构。
（数据来源 Klasse PJ, et al. Nat Rev Microbiol. 2025）
HIV-1的靶向治疗
目前针对HIV-1的治疗策略已被分类为RNA治疗、抗体治疗、细胞治疗、基因组编辑策略以及消除潜伏库的方法。
广谱中和抗体主要靶向HIV三聚体Env的五个区域：CD4结合位点（CD4bs）、V1/V2结合位点、V3糖基、糖蛋白（gp）41/gp120界面以及膜近外区（MPER）。
（数据来源 Sorokina A, et al.Front Med (Lausanne). 2023）
Lenacapavir（LEN）是一种靶向HIV-1衣壳蛋白（CA）的单克隆抗体，由Gilead开发，已经获批上市。LEN是一种首创的抗逆转录病毒药物，可在多个阶段干扰HIV的复制。LEN靶向CA蛋白，无论是CA作为Gag中未成熟结构域的晚期阶段，还是在CA被加工并组装成成熟衣壳核心的早期阶段。第二/三期CAPELLA试验（NCT04150068）报告称，将LEN添加到参与者规定的ART方案中，在24名参与者中的21名参与者中抑制了耐药病毒的复制。第二期CALIBRATE试验（NCT04143594）报告了在治疗新发PLWH中，LEN治疗能有效抑制病毒。LEN以皮下注射形式，每6个月（927 mg）给药，在可选的口服预处理期（300-600 mg）之后。这是目前用于任何艾滋病暴露前预防（PrEP）药物的最长效注射剂型。
（数据来源 McFadden WM, et al. Trends Mol Med. 2025）
Teropavimab（GS-5423）靶向gp120的CD4结合位点，zinlirvimab（GS-2872）靶向gp120 V3环，他们也都是Gilead开发，目前处于临床3期研究阶段。Teropavimab和zinlirvimab及其较短半衰期的前体3BNC117和10-1074已被评估作为二联疗法用于感染HIV-1的病毒学抑制人群，包括在HIV-1缓解和治愈研究中。虽然病毒学抑制率仍然低于标准ART，但与安慰剂相比，teropavimab和zinlirvimab的抑制时间显著延长。
LEN、teropavimab和zinlirvimab具有相似的半衰期，Joe Eron博士和他团队做了一个二期临床试验，把三种药lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab组合在一起，做成了注射剂。teropavimab和zinlirvimab，是两种特别厉害的“广谱中和抗体”（bNAbs）。它们能识别并抑制很多不同类型的HIV病毒。单次给药的lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab与每日口服ART疗法在第26周前显示出相似的疗效。该方案耐受性良好，未发生严重不良事件，对于对teropavimab和zinlirvimab单抗敏感，并且偏好较低给药频率，或者可能在每日口服标准治疗依从性方面面临挑战的HIV-1患者，这一长效治疗方案可提供一种治疗选择。
（Gilead 官网）
（数据来源 Ogbuagu O, et al. Lancet Microbe. 2026）
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