肝癌是全球第三大导致死亡的原因，乙型肝炎病毒（HBV）感染被确定为其发展的主要风险因素。HBV相关的肝细胞癌（HCC）的发生归因于多种机制，如病毒引发的细胞毒性免疫反应引起的慢性炎症和肝细胞再生、HBV DNA插入突变导致的原癌基因异常激活以及由病毒癌蛋白介导的表观遗传改变。HBV病毒的包膜蛋白，即乙肝表面抗原（HBsAg），是HBsAg阳性个体发展为HCC风险增加的关键指标。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）对整个肿瘤发展过程是必不可少的，从启动到进展，并且作为一种癌蛋白，参与加速肿瘤进展。

（数据来源 Hao B,et al.Exp Hematol Oncol. 2025）

HBV和HBsAg的结构和其受体

乙型肝炎病毒（HBV），一种DNA病毒，属于肝病毒科。在电子显微镜下，完整的HBV颗粒表现出球形形态，并且由两个不同的部分组成：外壳和内核。外壳由乙肝表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和脂质组成，而内核主要包含核心蛋白（HBcAg）和HBV基因组。

（数据来源 Iannacone M,et al. Nat Rev Immunol. 2022）

HBV基因组由一条部分双链环状DNA组成，长度为3182至3248个碱基对，具体长度取决于基因型。该基因组包含位于同一链上的四个功能上不同的开放阅读框：preC/C、X、P和preS/S，它们共同编码七种多肽。preC/C基因具有两个同框起始密码子，分别编码病毒前核蛋白和核心蛋白。前核蛋白基因的开放阅读框编码一种疏水性导向肽，该肽将前核蛋白引导至内质网进行切割，从而形成分泌型HBeAg。X该基因编码一种154个氨基酸的调控蛋白，称为HBx，它缺乏DNA结合活性，并通过转录激活等多种机制促进致癌。HBx是HBV研究最广泛的癌蛋白。最大的基因，即P区，与包膜基因完全重叠，并与preC/C基因和X基因部分重叠。P区编码的蛋白具有DNA聚合酶、逆转录酶和核糖核酸酶H等关键活性，这些活性对病毒复制至关重要。pre-S/S 基因包含三个在框起始密码子，导致前S/S蛋白分为三个不同的结构域：Pre-S1、Pre-S2和S结构。这些结构域共同编码三种包膜蛋白，大包膜蛋白（LHB，389-400aa）、中包膜蛋白（MHB，281aa）和小包膜蛋白（SHB，226aa），他们统称为HBsAg。Pre-S1、Pre-S2和S结构域共同组成了LHB。PreS1结构域可与肝细胞表面存在的钠牛磺酸胆酸共转运多肽（NTCP）受体相互作用，这对于病毒感染进入宿主细胞至关重要。

（数据来源 Mobini S,et al. Front Immunol. 2020）

HBsAg的致癌作用

HBsAg通过促进增殖诱导HCC肿瘤发生。HBV感染肝细胞后，产生的包膜蛋白通过多种细胞内信号转导途径诱导更活跃的细胞增殖，以促进HCC肿瘤发生。

通过近端刺激PKCα/Raf1信号激活Src/PI3K/Akt通路，诱导细胞增殖和肿瘤形成。

通过增加WNT信号通路中LEF-1的表达上调cyclin D1和c-Myc，这促进了更活跃的细胞增殖并增强了肝细胞的恶性转化。

通过激活NF-κB信号通路上调长链非编码RNA：来诱导细胞增殖，这些因子已知与炎症引起的肿瘤发生有关。

触发PKC依赖性激活的c-Raf-1/MEK/Erk 2信号通路以调节AP-1促进肝细胞的增殖。

诱导自噬和NF-κB激活，以促进细胞增殖，细胞周期从S期向G2/M阶段的过渡，以及上皮-间质转化过程，以促进HCC的进展。

（数据来源 Hao B,et al.Exp Hematol Oncol. 2025）

HBsAg的免疫抑制作用

HBsAg通过损害免疫细胞的表型和功能来抑制免疫反应。正常的免疫功能对于杀死肿瘤细胞至关重要。HBsAg通过抑制单核细胞、树突状细胞、NK细胞和巨噬细胞的功能来损害免疫系统，这创造了有利于HBV相关HCC进展的抑制性肿瘤免疫微环境。

HBsAg与浆细胞样树突状细胞的功能障碍有关。它可以通过下调Toll样受体（TLR）表达和抑制TLR 9介导的浆细胞样树突状细胞成熟，抑制细胞因子的分泌，包括IL-12、TNF-α、IFN-α、IFN-λ1 和IFN-λ2，从而抑制免疫系统反应并促进有利于癌症进展的微环境。

自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的效应细胞，在防御乙型肝炎病毒（HBV）感染中起着至关重要的作用。HBsAg有可能影响NK细胞的表型和功能。体外研究表明，HBsAg可以阻碍通过信号转导和转录激活因子1（STAT 1）磷酸化来激活NK细胞、分泌细胞因子和释放细胞毒性物质，且观察到NK细胞的激活和细胞毒性与HBsAg的水平之间存在负相关关系。此外，感染HBV的HCC细胞中HBsAg的存在通过MyD88/NF-κB信号通路刺激抑制性单核细胞释放包括IL-10、TNF-α和TGF-β在内的细胞因子。同时，它还刺激抑制性分子程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和主要组织相容性复合体-E（HLA-E）在抑制性单核细胞中的高表达，通过PD-L1/PD-1和HLA-E/CD94的相互作用触发免疫抑制级联反应，导致产生释放IL-10的调节性NK细胞。这些细胞可以通过依赖IL-10的途径抑制自体NK细胞活化和CD4+及CD8+ T细胞活化，从而促进HBV免疫逃逸。

肝内由单核细胞衍生的巨噬细胞也调节抗肿瘤免疫反应。HBsAg可以抑制TLR2诱导的p38和JNK/MAPK的磷酸化，导致人单核细胞产生的促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-12减少。此外，在表达HBV DNA的HCC细胞系中，HBsAg通过上调sirtuin 1的表达，促进Notch 1 胞内结构域的去乙酰化，导致M2巨噬细胞的极化和HBV感染肿瘤细胞中的免疫耐受的诱导。

（数据来源 Hao B,et al.Exp Hematol Oncol. 2025）

HBsAg的靶向治疗

HBV感染被确定为导致超过80% HCC病例的主要风险因素，对于HBV相关的HCC患者，除了抗肿瘤治疗外，抗病毒治疗对于降低HCC的死亡率和复发率也至关重要。目前，临床上使用的抗病毒药物主要分为两大类：核苷（酸）类似物和干扰素药物。目前处于实验阶段的治疗方法包括进入抑制剂、RNA干扰剂、衣壳组装调节剂和免疫调节方法。进入抑制剂作为一种进入阻断抗病毒剂，通过竞争性和不可逆性地与HBsAg的大包膜蛋白结合到NTCP上，阻止HBV进入宿主细胞。

Libevitug（HH-003）是一种首款靶向HBV/HDV PreS1结构域的全人源单克隆抗体。基于对NTCP受体的基础发现，华惠健康开发了Libevitug。Libevitug获得了NMPA和FDA的突破性疗法指定（BTD）。在EASL年会上，它被选为“2023年EASL会议最佳——病毒性肝炎”，其关键注册临床数据（IIb）在AASLD 2025年年会上展示，赢得了全球学术界的高度认可。Libevitug的有条件批准于2026年1月由NMPA授予，此前其NDA已于2024年12月被接受。

（数据来源 Huahui Health 官网）

Brelovitug（BJT-778）是一种正在研究中的、完全由人源化的单克隆抗体，用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HDV）感染，这是最严重的病毒性肝炎形式。它被设计用于识别并结合乙型肝炎和丙型肝炎病毒表面上存在的一种特定蛋白质。通过结合HBsAg，清除血液中的HDV，并阻止HDV感染新的肝细胞。通过靶向这种共同的蛋白质，brelovitug旨在帮助减少体内的病毒数量。Brelovitug获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，用于治疗HDV，并获得了欧洲药品管理局（EMA）的PRIME和孤儿药认定。

在AZURE-1研究的2b期中，该研究评估了Brelovitug在HDV患者中的疗效，第24周病毒学应答结果显示，300mg每周组的患者中100%出现该反应，900mg每月组为75%，而延迟治疗组（定义为HDV RNA从基线减少≥2 log10或检测不到HDV RNA，即<检测下限，TND）则无任何病例。主要复合终点指标，病毒学应答和丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，在300mg组和900mg组分别达到45%和35%，而延迟治疗组则未达到。本研究未观察到与治疗相关的严重不良事件或治疗中断。最常见的不良事件是注射部位红肿（14%-20%）。

（数据来源 AASLD 2025）

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