GPNMB的表达分布

GPNMB主要表达在黑素细胞、霍巴特细胞、成纤维细胞、心肌细胞、基底角质细胞、巨噬细胞、超基底角质细胞中。在枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞以及免疫系统中的MΦ、DCs和MDSCs中表达。在白细胞中，GPNMB主要由CD14+单核细胞和表皮LCs（一种未成熟DC类型）表达。

（数据来源 unprot）

GPNMB的结构和其受体

GPNMB是一种 I型跨膜蛋白，由572个氨基酸组成，它通过选择性剪切可以产生2种异构体。

胞外区：胞外包含整合素识别基序RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），介导与整合素的结合，参与细胞粘附。PKD域是一种多囊肾病结构域，功能尚不完全明确，可能与蛋白质间相互作用有关。具有水解位点，可被ADAM10蛋白酶等酶切割，产生可溶性的胞外段（sGPNMB），该片段也具有生物活性。

跨膜区：锚定在细胞膜上。

胞内区：较短，包含一个免疫受体酪氨酸-based inhibitory motif（ITIM），在传递免疫抑制信号中起关键作用。

 （数据来源 AlphaFold）

GPNMB在免疫调节中的作用

GPNMB在免疫系统中具有不同的功能，并在调节炎症反应中发挥重要作用。GPNMB通过抑制促炎反应的双重作用调节先天和适应性免疫，同时促进免疫抑制细胞的募集和极化。

GPNMB促进巨噬细胞极化为M2表型，其特征为抗炎免疫介质的表达/分泌增加以及促炎免疫介质的表达/分泌减少。GPNMB还诱导树突状细胞产生耐受性表型，其特征为促炎免疫介质的表达/分泌减少。这最终导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成。

GPNMB通过抑制T细胞反应来调节适应性免疫。GPNMB抑制T细胞的活化、增殖和浸润。GPNMB 的PKD结构域可通过与活化T细胞表面表达的多硫酸肝素糖胺聚糖结合来抑制T细胞的活化和增殖。这会导致同源蛋白和CD148蛋白酪氨酸磷酸酶的募集，最终导致T细胞活化、增殖和效应功能的减弱。GPNMB抑制T细胞浸润，可溶性GPNMB（sGPNMB）通过损害T细胞穿过内皮细胞的迁移，并将其排除在肺部的前转移性生态位（PMN）之外，从而导致全身免疫抑制。

（数据来源 Lazaratos AM, et al. Oncogene. 2022）

GPNMB的靶向治疗

Glembatumumab是一种靶向GPNMB的单克隆抗体，由Celldex Therapeutics公司开发，用于治疗转移性黑色素瘤。

Glembatumumab vedotin（GV）是一种完全人IgG2抗GPNMB单抗与抗肿瘤药物单甲基金抑素E（MMAE）偶联的抗体药物偶联物。GV与免疫调节剂的组合可能有效地增强T细胞功能和免疫介导的肿瘤细胞杀伤，可能为免疫原性癌症提供新的治疗选择。

（数据来源 Lazaratos AM, et al. Oncogene. 2022）

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