丝氨酸蛋白酶（HTRA1）具有多种靶标，包括细胞外基质蛋白，如纤连蛋白。HTRA1生成的纤连蛋白片段进一步诱导滑膜细胞上调MMP1和MMP3的产生。HTRA1通过作用于TGF-β信号传导，可以调节许多生理过程，包括视网膜血管生成以及发育过程中的神经元存活和成熟。在细胞内，降解TSC2，导致TSC2下游靶标的激活。HTRA1的表达分布
HTRA1主要表达在间皮细胞，Muller细胞，成纤维细胞，卵巢基质细胞中。在巨噬细胞，Hofbauer细胞，Kupffer细胞，朗格汉斯细胞，红系细胞等免疫细胞中有少量表达。
（数据来源 uniprot）
HTRA1的结构
HTRA1是一种分泌蛋白，由480个氨基酸组成，HTRA1是一种同源寡聚蛋白，通常以三聚体的形式发挥功能。这是其结构最显著的特征之一。每个单体都包含多个结构域，共同协调其蛋白酶活性和与底物的相互作用。HTRA1单体主要包括胰岛素样生长因子结合蛋白结构域 （IGFBP-domain），Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂结构域（KAZAL-domain），胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域（TRYSP-domain），PDZ结构域。
HTRA1的活性形式是一个同源三聚体（trimer）。三个单体通过它们的PDZ结构域和蛋白酶结构域相互结合，形成一个像三叶螺旋桨一样的结构。
（数据来源 Truebestein L, et al. Nat Struct Mol Biol. 2011）
HTRA1在肿瘤微环境中的调控
HTRA1通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路，激活胃癌细胞分泌的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）/成纤维细胞生长因子2（FGF2）信号轴，促进正常成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞（CAF）转分化；在血管内皮细胞中，HTRA1通过Notch信号通路影响血管生成。
（数据来源 Song S, et al. Int J Gen Med. 2024）
HTRA1靶向治疗
Galegenimab（FHTR2163）是一种针对形成三聚体的HtrA1蛋白的人源化单克隆抗体的片段抗原结合（Fab）。Galegenimab通过与HtrA1形成大分子复合物并用三个独立的抗HtrA1 Fab与每个三聚体亚基结合来抑制HtrA1蛋白酶。由罗氏开发用于治疗遗传病与畸形，眼部疾病。
NCT03972709是一项评估Galegenimab在年龄相关性黄斑变性（AMD）继发性地理萎缩患者中的安全性、耐受性和疗效的研究（GALLEGO）。研究发现治疗组和假手术组之间的差异没有统计学意义。接受治疗的患者眼内炎症发生率很高（7.1%，16/224名患者）。DMC建议根据早期获益/风险分析提前终止研究。
（数据来源 clinicaltrials）
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