CX3CL1（又称Fractalkine/Neurotactin）也称为化学趋化因子（C-X3-C基序）配体1，是CX3C趋化因子家族的唯一成员，具有独特的结构和双重功能（趋化与粘附），主要通过其特异性受体CX3CR1（G蛋白偶联受体）发挥作用。根据不同的构型（可溶型和膜结合型）发挥不同的功能（趋化功能和黏附功能）。
a）可溶型CX3CL1：由膜结合型经蛋白酶（ADAM10/17）水解脱落形成，对单核细胞、T细胞、NK细胞等有较强趋化活性，介导这些细胞向炎症或肿瘤部位迁移。协同增强其他趋化因子（如MIP-1β、IL-8）对淋巴细胞的招募效率。
b）膜结合型CX3CL1：通过其趋化因子结构域直接结合CX3CR1，在生理流速下介导白细胞与内皮细胞的快速牢固粘附，且不依赖整合素或糖胺聚糖。
CX3CL1的表达分布
CX3CL1主要在精浆、子宫内膜液和卵泡液中（在蛋白质水平上）表达。在小肠、结肠、睾丸、前列腺、心脏、脑、肺、骨骼肌、肾脏和胰腺中也有表达。在脑和心脏中含量最高。
（数据来源：uniprot）
CX3CL1的结构
CX3CL1是由CX3CL1基因编码的长度为397 AA，分子量约42.2 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，它在其一级结构中在前两个半胱氨酸残基之间有三个氨基酸。CX3CL1既可以作为膜结合蛋白发挥作用，也可以通过蛋白酶切割释放为可溶性形式。CX3CL1通过与其唯一的受体CX3CR1结合发挥作用。其结构特点如下：
趋化因子结构域：位于N端1-76位（含Cys¹⁻X³⁻Cys²基序），主要负责结合CX3CR1受体，介导趋化和粘附；独特的三氨基酸间隔区分于其他趋化因子家族。
粘蛋白样茎：该区域是高度糖基化的延伸茎（约250AA），负责支撑趋化因子结构域远离细胞膜；因糖基化而增强刚性，利于受体捕获。
跨膜结构域：疏水性α螺旋，介导分子锚定于膜；形成二聚体/多聚体，增强黏附强度并防止白细胞滚动。
胞质尾：C端37个氨基酸，负责连接细胞骨架（如肌动蛋白），稳定黏附复合物并传递胞内信号。
（数据来源：Lee CY, et al. Int J Mol Sci. 2025）
CX3CL1的信号通路
CX3CL1（Fractalkine）通过其唯一受体CX3CR1（G蛋白偶联受体，GPCR）介导多种信号通路，参与免疫调节、肿瘤转移、神经调控等过程。其信号通路如下：
经典GPCR信号通路：CX3CR1激活后通过G蛋白（主要为Gαi）触发下游级联反应：a）PLCβ-PKCα-c-Src通路：CX3CL1结合CX3CR1后，激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解PIP₂生成IP₃和DAG，导致钙离子释放和蛋白激酶Cα（PKCα）激活，进而磷酸化c-Src激酶。该通路促进细胞迁移、侵袭（如口腔鳞癌中通过上调ICAM-1）。b）cAMP抑制：Gαi抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP水平，影响细胞黏附和趋化。
PI3K/AKT-MAPK/ERK-HIF-1α通路：在低氧肿瘤微环境（如前列腺癌、胰腺癌）中，CX3CL1/CX3CR1激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，促进转录因子NF-κB和HIF-1α表达，上调MMP-9、GLUT-1等基因，增强肿瘤细胞转移和糖酵解。
（数据来源 左：Iwahashi Y, et al. Int J Mol Sci. 2025；右： Shi R, et al. RNA Biol. 2023）
CX3CL1与疾病
CX3CL1（Fractalkine）功能异常与多种疾病密切相关，主要因其免疫调控、炎症介导及细胞迁移等功能失衡导致。
在糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）领域：糖尿病视网膜病变中，受损神经元释放的膜结合型CX3CL1（mFKN）裂解为可溶性形式（sFKN）。活化的小胶质细胞（表达CX3CR1）失去血管稳定作用，致渗漏及促炎因子分泌加剧损伤。外源sFKN通过CX3CR1诱导小胶质细胞恢复静息态，减轻炎症与渗漏，但对新生血管作用不明。
（数据来源：Lee CY, et al. Int J Mol Sci. 2025）
在非阻塞性冠心病（Non-Obstructive Coronary Artery Disease，NO-CAD）领域：NO-CAD主因包括冠脉微血管功能障碍（CMD）、冠脉微循环的动脉粥样硬化改变及炎症。炎症内皮中FKN/CX3CL1生成增加，通过受体CX3CR1激活多条胞内信号通路：a）冠脉微血管功能障碍：FKN刺激血管内皮细胞（EC），抑制NO生成/血管新生，诱导内皮间质转化；b）促炎:FKN结合CX3CR1，经TAK1、PI3K/Akt、NIK等介导，激活NF-κB，缺氧时还通过HIF-1α上调炎症反应；c）促动脉粥样硬化：FKN作为黏附分子，招募表达CX3CR1的单核细胞等，单核细胞黏附内皮后分化为巨噬细胞，摄取脂质形成泡沫细胞，促进粥样硬化。
（数据来源：Matsuoka K , et al. J Gastroenterol Hepatol . 2021）
CN117946265A是由杭州博之锐生物制药有限公司研发的一款靶向CX3CL1的单克隆抗体药物。其主要用于治疗免疫系统疾病、心血管疾病、皮肤和肌肉骨骼疾病。目前处于药物发现阶段。
（数据来源：国家知识产权局）
WO2024050001A1是由University of Connecticut研发的一款靶向CX3CL1重组多肽药物。其主要用于治疗感染、神经系统疾病、内分泌与代谢疾病。目前处于药物发现阶段。
（数据来源：国家知识产权局）
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