巨噬细胞集落刺激因子-1（Macrophage colony-stimulating factor 1，CSF1）是一种关键的细胞因子。主要通过调控单核/巨噬细胞系的发育、存活、分化和功能，在先天免疫、炎症、组织稳态（尤其是骨重塑）、生殖以及多种疾病（如癌症、自身免疫病）中发挥核心作用。
CSF1的表达分布
CSF1广泛表达于成纤维细胞、上皮细胞（如肾小管、子宫内膜）及免疫细胞（如巨噬细胞），并在炎症、骨代谢异常及肿瘤微环境中被诱导性高表达。
（数据来源：uniprot）
CSF1的功能
这种细胞因子在调节造血前体细胞（尤其是单核吞噬细胞，如巨噬细胞和单核细胞）的存活、增殖和分化方面发挥着关键作用。它能促进促炎性趋化因子的释放，因此在先天免疫和炎症过程中扮演重要角色。此外，它在调节破骨细胞的增殖与分化、骨吸收，以及维持正常骨发育方面也至关重要。该细胞因子还是正常雌雄生育能力所必需的。同时，它可促进肌动蛋白细胞骨架的重组，调控膜褶皱的形成、细胞黏附和细胞迁移，并在脂蛋白清除过程中发挥作用。
CSF1的结构
CSF1是由CSF1基因编码的长度为554 AA，分子量约60.1 kDa的一个由二硫键连接的同源二聚体，其N端结构域负责结合并激活c-Fms受体。它主要通过调控单核/巨噬细胞系的发育、存活、分化和功能，在先天免疫、炎症、组织稳态、生殖以及多种疾病（如癌症、自身免疫病）中发挥核心作用。其结构上的多样性（糖基化、不同异构体）提供了功能调控的复杂性。
异构体多样性：通过差异剪接和翻译后加工，产生多种异构体，主要包括有分泌型糖蛋白（sM-CSF），分泌型蛋白聚糖（spM-CSF）和膜结合型（mM-CSF或csf）三种。
二硫键：单体内部含有4个高度保守的半胱氨酸残基，形成两对分子内二硫键；两个单体之间通过Cys157（或附近位置）形成分子间二硫键，构成同源二聚体。
受体结合域：其受体是c-Fms（由CSF1R基因编码），属于III型受体酪氨酸激酶家族。M-CSF二聚体通过其N端结构域（包含前约150个氨基酸）与两个c-Fms受体分子的胞外区结合，诱导受体二聚化、自磷酸化和下游信号通路激活（如PI3K/Akt, MAPK, JAK/STAT等）。
（数据来源：AlphaFold）
CSF1的信号通路
CSF1结合CSF1R（受体酪氨酸激酶）后，诱导受体二聚化及酪氨酸残基自磷酸化，启动下游信号16。IL-34也可激活CSF1R，但表达模式与CSF1不同，CSF1R磷酸化后招募适配蛋白，激活以下主要通路：
PI3K/AKT/NF-κB通路：CSF1R磷酸化激活PI3K，产生PIP3，进而激活AKT和mTOR，进而促进细胞存活、代谢调节及抗凋亡（如巨噬细胞存活）。
RAS/RAF/ERK通路：通过GRB2/SOS复合物激活RAS，级联激活RAF-MEK-ERK，进而驱动细胞增殖与分化（如单核细胞向巨噬细胞分化）。
JAK/STAT通路:CSF1R间接激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白（如STAT3/5）,进而调控炎症基因表达（如IL-6、TNF-α）。
（数据来源 左：Jie Cao, et al. Front Pharmacol. 2025；右：Innocent U Okagu, et al. Int J Mol Sci. 2022）
CSF1与疾病
CSF1（集落刺激因子1，又称M-CSF）及其受体CSF1R（c-FMS）是调控巨噬细胞存活、增殖、分化和功能的关键信号轴。该靶点与多种疾病的病理过程密切相关，主要涉及肿瘤、炎症性疾病及神经系统疾病等。
腱鞘巨细胞瘤（Tenosynovial Giant Cell Tumours，TGCT）：多数TGCT病例（尤其是弥漫型D-TGCT）存在染色体易位，如t(1;2)(p13;q35)，导致CSF1基因（位于1p13）与COL6A3基因（位于2q35）融合，使得CSF1基因易位，易位使CSF1的3'非翻译区缺失，解除转录抑制，导致CSF1蛋白异常高表达，肿瘤细胞分泌的CSF1形成浓度梯度，招募表达CSF1R的巨噬细胞、破骨细胞等炎症细胞，构成肿瘤主体。
（数据来源：Mastboom MJL, et al. Histopathology. 2019）
甲状腺癌：BRAF突变诱导甲状腺癌细胞分泌CSF-1，招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进肿瘤血管生成和免疫抑制微环境形成。
乳腺癌：CSF-1通过激活TMEM doorway（肿瘤转移微环境门户）中的巨噬细胞，促使其分泌VEGF-A，破坏血管内皮连接，促进肿瘤细胞血行转移。
结直肠癌：放疗后肿瘤细胞分泌CSF-1增加，诱导TAM向M2型极化（免疫抑制型），上调PD-L1表达，抑制CD8⁺T细胞功能，导致放化疗抵抗。
CSF1的靶向治疗
Lacnotuzumab是由Novartis Pharma AG研发的一款靶向CSF1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是作为CSF1的抑制剂，通过阻断CSF1介导的信号通路，调控肿瘤微环境中的免疫细胞功能，用于治疗局部晚期黑色素瘤。于2008年9月1日在美国批准2期临床试验。
（数据来源：Ahmed J, et al. J Immunother Precis Oncol . 2024）
Anti-CD115 humanized mAb是由天士力医药集团股份有限公司研发的一款靶向CSF1的单克隆抗体药物。其主要的作用机制是CSF1的抑制剂，用于治疗肿瘤。目前处于临床前阶段。
PD-360324是由Pfizer研发的一款靶向CSF1单克隆抗体药物。其主要的作用机制与Lacnotuzumab一样同为CSF1的抑制剂，用于治疗盘状红斑狼疮和类风湿性关节炎。于2013年3月15日在美国批准2期临床试验。
UniTI-101是由Marengo Therapeutics研发的一款靶向CSF1和CCR2的双特异性抗体药物。其主要的作用机制是作为CSF1的抑制剂和CCR2拮抗剂，用于治疗肿瘤。目前处于临床前终止阶段。
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