补体系统是抵御病原体入侵的第一线防御的核心。然而，补体的过度激活和/或补体调节的丧失有助于自身免疫性疾病、系统性炎症和血栓形成的发展。补体系统的三条通路之一，补体替代途径，在放大补体激活和信号转导中起着至关重要的作用。补体因子D（CFD）是该途径的一种丝氨酸蛋白酶，是C3转化酶形成所需的限速酶。CFD是一种丝氨酸蛋白酶，活化的CFD在与补体C3b结合时切割因子B（CFB），激活替代途径的C3转化酶，启动补体级联反应的放大回路。CFD是一种由脂肪组织分泌的脂肪因子，参与代谢调节，在疾病中扮演着复杂且关键的角色。

（数据来源 Barratt J, et al. Front Immunol. 2021）

CFD的结构

CFD是一种分泌蛋白，分子量为24.4 kDa，未成熟的CFD有两种变体：变体1由251个氨基酸组成，其中包含18个氨基酸的前导序列；变体2由260个氨基酸组成，其中包含25个氨基酸的前导序列。除了前肽外，这两种变体具有相同的多肽链，并形成相同的成熟前 CFD。作为无活性的酶原，pro-CFD由235个氨基酸组成，由凝集素途径相关的丝氨酸蛋白酶-3（MASP-3）切割激活，形成成熟的CFD。具有228个氨基酸的活化的CFD由一个包含催化三联体（His41、Asp89和Ser183）的单个丝氨酸蛋白酶域（SPD）组成。

（数据来源 Sekine H, et al. Immunol Rev. 2023）

（数据来源 Alphafold）

CFD在补体系统中的作用

CFD在补体首先，CFD对结合有C3的CFB的切割负责生成C3（H2O）Bb转化酶，该酶将C3分解为C3b和促炎信号性过敏原C3a。其次，CFD在放大环路中对结合有C3b的因B的切割负责生成主要的C3转化酶C3bBb，它放大信号并产生更多的C3b和C3a分子。经典补体途径和凝集素补体途径在替代途径的放大环路处汇合，因此它们的信号也通过CFD的作用而被放大。除了作为信号放大的组成部分整合到C3转化酶复合物中之外，C3b还具有将细胞包被以供吞噬作用的作用，并通过后续反应启动MAC形成和细胞裂解的作用。这些活动在自身细胞表面的抑制作用是由一系列调节蛋白所控制的。

（数据来源 Kong Y, et al. Front Immunol. 2024）

CFD在疾病中的作用

CFD既是补体替代途径的关键激活酶（与MASP-1、C3、C5协同），又是调节脂质代谢和葡萄糖稳态的重要脂肪因子。它通过激活补体级联反应及调节代谢病理信号，广泛参与多种疾病的进程。

（数据来源 Kong Y, et al. Front Immunol. 2024）

CFD与MASP-1、C3和C5一起参与止血反应。在防止出血方面发挥保护作用的同时，它也会加剧血栓性和炎症性疾病。在脂质代谢方面，CFD虽能促进泡沫细胞形成加剧血管病变，但在心肌细胞中却能抑制脂毒性并保护细胞免受铁死亡侵害。CFD具有双重细胞命运调节作用，既能通过抑制氧化应激维持微血管内皮紧密连接，又可能因过度激活PARP-1诱导心肌细胞凋亡。CFD在各种心血管疾病中发挥着重要作用。主要包括糖尿病心肌病、高血压、主动脉瘤、胰岛素抵抗、肥胖、冠心病等。在某些疾病中，CFD既具有致病作用，又具有保护作用。

（数据来源 Kong Y, et al. Front Immunol. 2024）

CFD靶向治疗

已经设计了许多CFD抑制剂，并且其中相当一部分已经进入临床试验。由于其独特的机制，CFD 抑制剂在未来可能实现更深刻的临床益处。

Danicopan（ALXN2040）是一种口服的补体因子D抑制剂，主要用于PNH（NCT04469465）患者的附加治疗。Danicopan提高了血红蛋白浓度，研究中未报告严重不良事件。此外，Danicopan目前正在进行GA（NCT05019521）患者的II期临床试验。此外，BCX9930是另一种用于PNH（NCT04702568）和C3肾小球肾炎（NCT05162066）治疗的口服补体因子D抑制剂。

目前仅有一种抗CFD抗体在临床试验中被用于治疗由替代途径介导的疾病。Lampalizumab是一种针对CFD抗原结合片段的人源化单克隆抗体，在一项II期临床试验中，它通过玻璃体腔注射给继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩（GA）患者，显示出有前景的结果，但在两项III期随机临床试验中，它并没有减少GA扩大，因此罗氏正式终止了Lampalizumab针对地图样萎缩的进一步开发计划。未来有必要对新的抗体治疗策略进行研究。

（数据来源 clinicaltrials）

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