纤维连接蛋白（Fibronectin，FN1）又称为CIG，参与细胞粘附、细胞运动、调理、伤口愈合和维持细胞形状。纤维连接蛋白是细胞外基质（ECM）的关键成分，FN1基因在血管生成、组织修复、纤维化以及癌症中具有重要意义。
FN1的表达分布
FN1的表达具有组织特异性，主要表达在肝脏，胎盘，血管中，在滋养细胞、星状细胞、肝细胞，平滑肌细胞，成纤维细胞，基质细胞中都有表达。FN1这是一种在许多肿瘤（包括头颈部鳞状细胞癌）的间质中大量表达的非细胞型细胞外基质蛋白，但在正常成人组织中表达极少。
（数据来源 uniprot）
FN1的结构
FN1由2477个氨基酸组成，由两个相似但不相同的220和250 kDa单体组成，在蛋白质的C端由两个二硫桥连接。每个单体由三个不同的模块组成，分别是I型（FNI）、II型（FNII）和III型（FNIII）模块。
FNI模块由45个氨基酸组成。包含12个FNI重复序列，2个FNII重复序列，15个组成性表达和2个选择性剪接（称为Extra Domains，EDA和EDB）FNIII重复序列和一个非同源变量（V）或III型连接段区域（IIICS）。FNII模块由60个氨基酸组成，其中含有半胱氨酸残基，负责形成结构域内二硫桥。每个FNIII模块由约90个残基组成的共有序列组成，这些序列排列成七条β链，从而形成两个反向平行的β片层，FN1结构的主要部分由FNIII模块构成。
FN1在血浆中以可溶性二聚体（血浆纤维连接蛋白，pFN1）存在，并且作为ECM中纤维网络的不溶性部分（细胞纤维连接蛋白，cFN）存在。血浆FN1由肝细胞直接分泌到血液中，以可溶性和无活性的异二聚体形式存在，每个亚基包含一个或两个IIICS段，但缺乏EDB和EDA模块。
细胞型FN1由一系列异质性亚型组成，这些亚型由不同比例的EDA和EDB结构域以及IIICS构成，它们以组织特异性的方式参与细胞外基质的组成。
（数据来源 Spada S, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021）
FN1的纤维化形成
在发育过程中、组织稳态和癌症中，FN1在细胞外基质组成中的作用主要归因于cFN1。细胞FN1 的二聚体具有内在和独特的性质，可以在组织和器官内生成细胞外基质；主要是因为其生成纤维状FN1基质的能力，这是一个依赖细胞的动态且复杂的过程，涉及FN1的多模和多结构域的结构。
FN1二聚体通过每个亚基C末端的二硫键维持紧凑的构象。FN1与整合素结合诱导构象变化，使蛋白质展开，使FN1分子在细胞表面更靠近，并决定整合素的聚集和活化，伴随着FAK、Src激酶、paxillin和talin的招募，生成黏着复合物，从而激活肌动蛋白纤维的聚合。肌动蛋白细胞骨架网络与整合素的胞质域相结合，形成一种连接，这对于最初的FN1基质生成至关重要。RhoA GTP酶介导的细胞骨架收缩性和肌动蛋白-肌球蛋白相互作用诱导细胞牵引，产生FN1构象改变，从而打开隐藏的FN1-FN1结合位点，这是FN1纤维生成的必要条件。
（数据来源 Spada S, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021）
FN1的信号通路调控和在肿瘤调控中的作用
在原发肿瘤部位，癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）会分泌FN1。FN1会激活由整合素、TLRs、Wnt/β连环蛋白和P13K介导的细胞内信号传导，从而导致FN1、MMPs、TGFβ的表达和分泌增加。同时，FN1会通过外泌体转移。具有侵袭能力的癌细胞会渗出并到达次级器官，在那里可能会发生免疫控制下的肿瘤休眠现象。在转移性增生中，休眠逃逸发生在具有富含FN1和胶原蛋白的细胞外基质的允许性微环境中，从而影响对治疗的抵抗能力。FN1的EDB异构体被用作癌症诊断成像的生物标志物，而FN1通路则作为治疗应用的靶点。
（数据来源 Aladal M, et al.Biomed Pharmacother. 2022）
（数据来源 Spada S, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021）
FN1的靶向治疗
Micvotabart（MICVO，前称PYX-201）是一种独特地靶向纤维连接蛋白的额外结构域B剪接变体（EBD+FN）的抗体药物偶联物（ADC）。MICVO通过三种协同机制具有潜在的抗肿瘤活性，
MICVO被设计为与EDB+FN目标结合，并在肿瘤ECM内释放有效载荷直接杀伤肿瘤细胞；通过旁观者杀伤，有效载荷扩散到邻近的肿瘤细胞；肿瘤死亡和外源性抗体片段导致T细胞活化，宿主免疫激活被触发，增强治疗反应。
MaMICVO（MICVO的小鼠模型）和抗PD-1药物协同作用，能增强免疫治疗耐药的MOC2肿瘤的疗效，突显了MICVO在对免疫检查点阻断无反应的HNSCC患者中具有临床益处的潜力。
Pyxis Oncology正在推进MICVO作为单一疗法（NCT05720117）以及与KEYTRUDA®（pembrolizumab）联合使用（NCT06795412）在多种实体肿瘤中的应用，重点在于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌。
（数据来源 Pyxis Oncology官网）
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