由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的COVID-19，在过去五年中已成为一场毁灭性的全球大流行病，如今已演变为地方性疾病。随着新型病毒变异株的出现，尽管疫苗已广泛可用，COVID-19仍对公共卫生构成持续威胁。SARS-CoV-2依赖其必需受体血管紧张素转换酶2（ACE2）进入细胞。该病毒编码的三聚体刺突蛋白（S蛋白）介导SARS-CoV-2进入宿主细胞，并诱导强烈的免疫反应，使其成为开发治疗药物和疫苗的重要靶点。
（数据来源 Jackson CB, et al.Nat Rev Mol Cell Biol. 2022）
SARS-CoV-2刺突蛋白的结构和其受体
SARS-CoV-2原始武汉株-Hu-1的蛋白序列包含1273个氨基酸残基和22个N连接糖基化位点。SARS-CoV-2的单体S蛋白是一种I型膜蛋白，每个S蛋白三聚体含有66个N-连接糖链，属于以流感病毒血凝素蛋白为代表的所谓I类病毒融合蛋白。该S蛋白通过其跨膜区锚定于病毒膜上，在病毒颗粒表面呈现一个较大的外域。S1包括N端结构域（NTD）、受体结合结构域（RBD）以及两个C端结构域（CTD1和CTD2），而S2则包含FP、七聚重复1（HR1）、中央螺旋（CH）、连接结构域（CD）、七聚重复2（HR2）、跨膜段（TM）和细胞质尾部（CT）。
N端结构域（NTD）：NTD主要由四个堆叠的β-折叠和若干连接的柔性环组成，带有几个N-连接的糖基。
受体结合结构域（RBD）：由一个核心结构组成，该结构包含一个五条链的逆平行β-折叠，两侧有短的连接α-螺旋，以及一个延伸的环（即受体结合基序（RBM）），该环与核心结构的一侧紧密结合，形成受体结合的表面。RBD在向下构象时覆盖着S2的中央螺旋束，以及S蛋白三聚体中的另外两个RBD，同时倚靠着同一多肽链上的CTD1和相邻亚基的NTD。这种构象部分遮蔽了RBM，使其无法结合ACE2。当RBD翻转向上时，相邻的CTD1和NTD会移开以容纳RBD的移动，从而完全暴露RBM。这两个CTD主要由β结构组成。RBD上有三个主要的非重叠抗原位点。
C端结构域（CTD）：CTD主要由β结构组成。如果将RBD视为CTD1中两个反平行β-链之间的插入，那么CTD1也可以被视为CTD2中两个β-链之间的插入。当RBD采取“上”构象时，CTD1会位于RBD下方并向外旋转。CTD2包含两个堆叠的四链β-片层。其中一个β-片层的链间环包含S1/S2切割位点，且其中一条链是S2的N端片段。因此，S1从S2上解离需要破坏CTD2的稳定性，从而释放S2的N端。
ACE2是一种805个氨基酸的羧肽酶，从其底物的C末端移除单个氨基酸。此前被鉴定为其他冠状病毒的受体，是SARS-CoV-2的主要进入受体，通过结合RBD来促进病毒进入。它是一种I型膜糖蛋白，包含具有金属肽酶活性的胞外结构域，作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键负性调节因子，用于调节血管功能。肽酶活性位点不与RBD结合位点重叠，且该酶活性并非其受体功能所必需。S蛋白RBD与ACE2之间的界面主要由延伸RBM的轻微凹陷的外表面以及受体的N端螺旋构成。ACE2有20个残基，RBD有17个残基，它们形成了亲水性侧链相互作用网络。
（数据来源 Jackson CB, et al.Nat Rev Mol Cell Biol. 2022）
SARS-CoV-2进入细胞的机制
SARS-CoV-2感染的主要途径始于S蛋白与靶细胞表面的ACE2受体结合。这种相互作用会引起S1和S2亚基发生广泛的构象变化，使病毒包膜与宿主细胞膜紧密接触，并暴露内部的S2′裂解位点。该位点的裂解主要由细胞膜上的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）或在网格蛋白介导的内吞作用（CME）后内体腔内的可溶性组织蛋白酶L介导。这一裂解事件导致FP外化，并整合到宿主细胞膜中，从而启动融合。因此，SARS-CoV-2通过以下两种主要机制之一进入宿主细胞：病毒包膜与宿主细胞膜的直接融合，或在受体介导的内吞作用后与内体膜的融合。这些事件最终导致病毒基因组释放到细胞质中，从而启动SARS-CoV-2的复制周期。
（数据来源 Santamaria-Castro I, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2025）
（数据来源 Jackson CB, et al.Nat Rev Mol Cell Biol. 2022）
SARS-CoV-2的靶向治疗
针对SARS-CoV-2的疗法主要有小分子抗病毒药物，治疗性抗体，疫苗。其中S蛋白是中和抗体（nAbs）的主要靶标，其中RBD因暴露于三聚体表面且直接参与受体结合，成为抗体开发的重中之重。
2021年9月，美国FDA批准了美国礼来公司开发的bamlanivimab和etesevimab联合疗法的EUA。通过静脉输注bamlaniimab和etesevimab被批准用于12岁以上的成人和儿童患者，以及有轻至中度COVID-19症状的老年患者。bamlaniviimab和etesevimab均通过从COVID-19恢复期患者中分离抗原特异性B细胞制备；两种nAbs针对SARS-CoV-2 S蛋白RBD内不同但重叠的表位。
Sotrovimab由葛兰素史克公司和Vir Biotechnology开发。该nAb是从SARS-CoV-1感染患者的记忆B细胞中分离出来的。该单克隆抗体并不阻断病毒S蛋白与宿主ACE2受体之间的相互作用，而是靶向sarbecovirus共有的RBD表位，因此能够中和多种变异株，包括Beta、Gamma、Delta以及Omicron BA.1。
（数据来源 Kumari M, et al. J Biomed Sci. 2022）
在COVID-19大流行期间，出现了许多联合疗法，其中一些旨在阻断SARS-CoV-2与受体的结合，从而抑制病毒进入人体细胞。这些疗法通常将抗病毒药物与免疫调节剂相结合，针对多种疾病机制以改善治疗效果。
IBIO123是由Immune Biosolutions开发的一种混合单克隆抗体，旨在通过靶向SARS-CoV-2的S蛋白并阻止病毒进入人体细胞来中和该病毒。该疗法由三种完全人源重组单克隆IgG组成：IBIO-1（63%）、IBIO-2（5%）和IBIO-3（32%）。IBIO123采用吸入剂型制备，直接输送到肺部，在那里发挥局部作用以中和病毒。IBIO-1和IBIO-3非竞争性结合RBD，而BIO-2则结合S2亚基中高度保守的表位。I期和II期临床试验的结果（NCT05639166) 已显示出呼吸症状的减轻，且无重大安全隐患。因此，IBIO123 在症状缓解方面具有良好的前景，使其成为症状性COVID-19 患者的良好候选治疗方案。
Ronapreve又称REGN-COV，由罗氏和再生元制药公司开发，基于两种非竞争性单克隆抗体（casirivimab 和imdevimab）的组合。这些单克隆抗体结合在SARS-CoV-2 S蛋白RBD的非重叠区域，通过抑制病毒与ACE2受体的结合，从而阻止病毒进入人体细胞。在降低病毒载量、缓解症状以及显著降低COVID-19相关住院或死亡风险方面显示出疗效。一项III期临床试验NCT04852978旨在评估Ronapreve联合莫德纳的mRNA-1237疫苗在患有慢性疾病的个体中的安全性及免疫反应。
（数据来源 Kumari M, et al. J Biomed Sci. 2022）
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